Vergelijkbare risicoreducties voor MACE met laag en zeer laag behaald LDL-c met PCSK9i

Introductie en methoden

De ECS/EAS richtlijn beveelt lipidenverlagende therapie (LLT) aan waarmee een LDL-c streefwaarde van <55 mg/dL (<1.4 mmol/L) bereikt kan worden bij patiënten met een zeer hoog risico op MACE en een streefwaarde van <40 mg/dL (<1.0 mmol/L) in diegenen die in de afgelopen 2 jaar een terugkerend MACE hebben gehad [1]. Het blijft onzeker of er additionele voordelen bestaan aan het behalen van LDL-c concentraties die significant lager zijn dan deze streefwaarden. Eerdere analyses waarin het verband tussen behaald LDL-c en MACE is onderzocht kunnen mogelijk verstoord zijn door baseline karakteristieken, zoals lagere of hogere baseline en lifetime levels van LDL-c en/of Lp(a). Bovendien kan een lager behaald LDL-c gerelateerd zijn aan lagere LLT-trouw. Het merendeel van de eerdere analyses van LLT studies hebben met baseline karakteristiekverschillen en therapietrouw bij patiënten geen of incompleet rekening mee gehouden [2-7].

Deze vooraf gespecificeerde analyse van de ODYSSEY OUTCOMES trial onderzocht het risico op MACE en veiligheid in drie strata van behaalde LDL-c levels in patiënten met recent ACS die behandeld werden met de PCSK9-remmer alirocumab of placebo. Propensity score matching werd toegepast om voor potentieel storende factoren te corrigeren, zodat patiënten die met alirocumab behandeld werden vergeleken konden worden met patiënten in de placebogroep die vergelijkbare baseline eigenschappen hadden.

De ODYSSEY OUTCOMES trial was een multinationale, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde trial met patiënten met recent ACS die 1 tot 12 maanden voor randomisatie opgenomen waren in het ziekenhuis. Patiënten hadden een LDL-c ≥70 mg/dL (≥1.8 mmol/L), of non-HDL-c van ≥100 mg/dL, of apolipoproteine B levels van ≥80 mg/dL, ondanks een hoog intensieve behandeling met atorvastatine 40-80 mg/dag, rosuvastatine 20-40 mg/dag, of de maximaal getolereerde dosis van één van deze statines. Patiënten werden gerandomiseerd (1:1) naar 75 mg alirocumab of placebo, subcutaan 2-wekelijks. De primaire uitkomst van MACE was een samenstelling van sterfte door coronaire hartziekte, niet-fataal myocardinfarct, ziekenhuisopname vanwege een onstabiele angina, of fatale of niet-fatale ischemische beroerte. Om therapietrouw te onderzoeken, kregen patiënten een boekje waarin ze de data van medicijninjecties bijhielden. De veiligheidsanalyse was gericht op een verhoogd risico op neurocognitieve events, hemorragische beroerte en new-onset diabetes in patiënten die twee aaneengesloten metingen van LDL-c <15 mg/dL (<0.4 mmol/L) hadden. In deze subanalyse werden patiënten die geen primaire uitkomst tot maand 4 hadden gehad geselecteerd voor analyse. Patiënten met alirocumab werden gestratificeerd naar behaalde LDL-c concentraties in maand 4: <25 mg/dL (<0.6 mmol/L, n=3357), 25-50 mg/dL (0.6-1.3 mmol/L, n=3692), en >50 mg/dL (>1.3 mmol/L, n=2197). Propensity score matching werd toegepast om elke patiënt in de alirocumabgroep te matchen met een patiënt in de placebogroep met vergelijkbare baseline karakteristieken en therapietrouw. Mediane follow-up na analyse in maand 4 was 2.4 jaren (IQR 1.9-3.0).

Belangrijkste resultaten

• Er was een baseline LDL-c gradiënt in de alirocumabgroep, met mediane levels van 79 mg/dL, 88 mg/dL, en 99 mg/dL in de respectievelijke <25 mg/dL, 25-50 mg/dL, and >50 mg/dL strata. Andere verschillen in baseline eigenschappen waren Lp(a) concentratie, intensiteit van statinetherapie, adherentie, alsook demografie, medische geschiedenis, biometrie, en laboratoriumparameters.

• 99.3% van de patiënten in het <25 mg/dL stratum en 81.3% in het 25-50 mg/dL stratum hadden een LDL-c vermindering van tenminste 50% na een 4-maanden durende behandeling met alirocumab. Daarentegen had 26.4% van de patiënten die LDL-c levels van >50 mg/dL hadden behaald in de alirocumabgroep een verhoogd LDL-c ten opzichte van baseline, waarvan 5.6% een verhoging had van tenminste 50%. Alleen 18.2% liet een verlaging van tenminste 50% zien ten opzichte van baseline.

• Na 4 maanden behandeling met alirocumab was de therapietrouw het hoogst bij patiënten in het <25 mg/dL LDL-c stratum, gevolgd door diegenen in het 25-50 mg/dL stratum (respectievelijk 97.3% en 95.3%, P<0.001). De laagste therapietrouw werd gerapporteerd door patiënten met behaalde LDL-c levels van >50 mg/dL (77.2%, P<0.001 voor >50 mg/dL vs. de andere strata).

• De relatieve en absolute risicoreducties voor MACE met alirocumab in vergelijking met de placebogroepen waren vergelijkbaar bij patiënten die een LDL-c van <25 mg/dL (HR 0.74, 95% CI: 0.62-0.89; ARR 0.92 per 100 patiëntjaren) en 25-50 mg/dL (HR 0.74, 95% CI: 0.64-0.87; ARR 1.05 per 100 patiëntjaren) hadden behaald. De risicoreducties voor MACE met alirocumab waren lager bij patiënten die een LDL-c van >50 mg/dL hadden bereikt (HR 0.87, 95% CI: 0.73-1.04; ARR 0.62 per 100 patiëntjaren).

• Spline analyse voor continue verlagende time-weighted moving average (TWMA) LDL-c liet in de alirocumabgroep een lineair afnemend risico voor MACE zien bij LDL-c levels >50 mg/dL en tussen 25-50 mg/dL. Er was geen indicatie van een verlaagde risicoreductie voorbij het minimum van ~23 mg/dL LDL-c. Er werd echter wel een breed betrouwbaarheidsinterval gevonden bij TWMA LDL-c waarden <20 mg/dL.

• Er waren geen veiligheidsuitkomsten zoals hemorragische beroerte, neurocognitieve stoornissen, of new-onset diabetes geassocieerd met patiënten die LDL-c levels van <15 mg/dL hadden bereikt voor een mediane periode van 6.8 maanden voordat ze blind werden overgezet naar placebo.

Conclusie

Referenties

Vind dit artikel online op Circulation.