Verhoogd MI risico in patiënten met HeFH met genvarianten in zowel LDLR als PCSK9
Patiënten met LDLR/PCSK9 genvarianten hadden hogere LDL-c waarden en vaker een niet-fataal MI in vergelijking met diegenen met een enkele LDLR variant. Dit werd vooral waargenomen bij mannen.
Patients With LDLR and PCSK9 Gene Variants Experienced Higher Incidence of Cardiovascular Outcomes in Heterozygous Familial HypercholesterolemiaLiteratuur - Doi T, Hori M, Harada-Shiba M, et al. - J Am Heart Assoc. 2021;10:e018263. doi: 10.1161/JAHA.120.018263
Introductie en methoden
Familiaire hypercholesterolemie wordt veroorzaakt door genetische variaties in de LDLR, PCSK9, en APOB genen en leidt tot verhoogde LDL-c waarden, pees- en huidxanthomen, en een verhoogd risico op ASCVD [1-4]. Genetische tests hebben patiënten geïdentificeerd met varianten in zowel LDLR als PCSK9 genen [5-6]. Dit genotype kan potentieel resulteren in een forse toename in LDL-c, wat het risico bovenop het bestaande risico op ASCVD kan vergroten. Hierdoor wordt het door het International Atherosclerosis Society Severe Familial Hypercholesterolemia Panel beschouwd als een zeer ernstige vorm van FH [3]. Alleen zijn de demografische en klinische uitkomsten in deze patiënten nog niet bekend. Deze studie onderzocht de prevalentie, klinische eigenschappen, en cardiovasculaire uitkomsten bij patiënten die zowel LDLR als PCSK9 genvarianten hadden.
Deze retrospectieve studie analyseerde niet-verwante patiënten met een klinische diagnose van heterozygote FH (HeFH) die bij het National Cerebral and Cardiovascular Center in Osaka, Japan tussen 2005 en 2016 genetische tests hadden ondergaan om LDLR en/of PCSK9 genvarianten op te sporen. Patiënten kregen de diagnose HeFH wanneer er voldaan werd aan ≥2 van de volgende kenmerken: LDL-c ≥180 mg/dL (≥4.65 mmol/L), pees- of huidxanthomas, en een familiegeschiedenis van FH of premature CAD bij tweedegraads familieleden. In totaal werden 232 niet-verwante patiënten met FH en een genvariant in het LDLR gen (n=183), PCSK9 gen (n=35), of beide genen (n=14) geïncludeerd in deze studie. Het primaire eindpunt was niet-fataal MI. Sterfte vanwege een cardiale oorzaak was bij de deelnemers niet waargenomen tijdens de observationele periode en was om die reden niet meegenomen in het primaire eindpunt. De gemiddelde observationele periode was 53±17 jaren.
Belangrijkste resultaten
- De prevalentie van patiënten met LDLR/PCSK9, LDLR, en PCSK9 genvarianten was respectievelijk 6%, 80%, en 14%.
- Patiënten met LDLR/PCSK9 genvarianten hadden de hoogste LDL-c waarden (316±75 mg/dL) in vergelijking met patiënten met LDLR varianten (273±72 mg/dL, P=0.04) en diegenen met PCSK9 varianten (219±58 mg/dL, P<0.001).
- Patiënten met LDLR/PCSK9 genvarianten werden vaker behandeld met hoge intensiteit statines en PCSK9-remmers in vergelijking met patiënten met een enkele LDLR variant (hoge intensiteit statines P=0.03, PCSK9i P<0.001). Dit resulteerde in een groter percentage patiënten die de <100 mg/dL (<2.6 mmoL/L) LDL-c streefwaarde behaalden (P=0.002) in vergelijking met patiënten met een LDLR variant.
- Patiënten met LDLR/PCSK9 hadden vaker een niet-fataal MI in vergelijking met diegenen met alleen LDLR varianten (43% vs. 16%, exact log-rank P=0.02).
- Multivariabele regressieanalyse gecorrigeerd voor geslacht, genotype, geschiedenis met hypertensie, diabetes mellitus, en roken liet een hogere incidentie voor niet-fatale MI zien in patiënten met LDLR/PCSK9 varianten in vergelijking met patiënten met LDLR varianten (HR 4.26, 95% CI: 1.66-11.0, P=0.003).
- Aanvullende analyses waren gecorrigeerd voor de tijdsduur (vanaf de geboorte) voor het behalen van de LDL-c streefwaarde en periode van optimale controle van LDL-c met therapie. Deze analyses toonden aan dat de incidentie op niet-fataal MI nog steeds hoger was in patiënten met LDLR/PCSK9 varianten ten opzichte van diegenen met LDLR varianten (HR 6.08, 95% CI: 2.29-16.1, P<0.001).
- Subgroepanalyses naar geslacht en genotype lieten zien dat de primaire uitkomst vaker voor kwam bij mannen dan vrouwen (28% vs. 7%, P=0.006). Mannen die beide LDLR/PCSK9 genvarianten hadden, hadden een hogere incidentie op niet-fataal MI ten opzichte van mannen met een enkele LDLR variant (86% vs. 24%, P<0.001). Er was geen verschil in incidentie voor niet-fataal MI tussen vrouwen met beide LDLR/PCSK9 genvarianten vs. vrouwen met een LDLR variant.
Conclusie
Patiënten met HeFH en genetische varianten in LDLR en/of PCSK9 hadden een verhoogd atherogeen lipidenprofiel en hogere incidentie voor niet-fataal MI in vergelijking met patiënten met enkele LDLR genvarianten. Risico voor niet-fataal MI was het hoogst in mannen die positief bevonden waren voor genvarianten in LDLR/PCSK9 ten opzichte van mannen met een LDLR variant.
De auteurs geven aan dat risicostratificatie naar genotype en geslacht mogelijk zeer hoog-risico patiënten met HeFH kan identificeren die intensievere lipidenverlagende therapieën nodig hebben.
Referenties
1. Watts GF, Gidding S, Wierzbicki AS, et al. Integrated guidance on the care of familial hypercholesterolemia from the International FH Foundation. J Clin Lipidol. 2014;8:148–172.
2. Gidding SS, Ann Champagne M, de Ferranti SD, et al. The agenda for familial hypercholesterolemia: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2015;132:2167–2192.
3. Santos RD, Gidding SS, Hegele RA, et al. Defining severe familial hypercholesterolaemia and the implications for clinical management: a consensus statement from the International Atherosclerosis Society Severe Familial Hypercholesterolemia Panel. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4:850–861.
4. Khera AV, Won H‐H, Peloso GM, et al. Diagnostic yield and clinical utility of sequencing familial hypercholesterolemia genes in patients with severe hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol. 2016;67:2578–2589.
5. Mabuchi H, Nohara A, Noguchi T, et al. Genotypic and phenotypic features in homozygous familial hypercholesterolemia caused by proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) gain‐of‐function mutation. Atherosclerosis. 2014;236:54–61.
6. Ohta N, Hori M, Takahashi A, et al. Proprotein convertase subtilisin/kexin 9 V4I variant with LDLR mutations modifies the phenotype of familial hypercholesterolemia. J Clin Lipidol. 2016;10:547–555.