Lagere dosis DOAC vermindert netto klinische uitkomst bij patiënten met AF

De ENGAGE AF-TIMI 48 trial heeft non-inferioriteit aangetoond voor hogere dosis edoxaban regime (HDER) en lagere dosis edoxaban regime (LDER) in vergelijking met goed ingestelde warfarine bij de preventie van beroerte of systemische embolische events (SEE) bij patiënten met AF [1]. Beide regimes, in vergelijking met warfarine, verminderden het risico op majeure bloedingen, maar LDER verhoogde de incidentie van ischemische beroerte. Dit heeft geleid tot de goedkeuring van HDER voor de preventie van beroerte bij patiënten met AF [2,3]. Hoewel het risico op bloedingen lager is met DOACs dan met VKAs, heeft de angst op bloedingen in sommige hoog-risico patiënten geleid tot overmatig gebruik van niet-onderzochte onderdoseringen in deze patiënten [4-7].

Deze studie vergeleek uitvoerig de vooraf gedefinieerde netto klinische uitkomsten (NCO) van LDER (30 mg eenmaal daags of gereduceerde dosis van 15 mg) vs. HDER (60 mg eenmaal daags of gereduceerde dosis van 30 mg) in de ENGAGE AF-TIMI 48 trial. De NCO zou een betere beoordeling van de effectiviteit en veiligheid kunnen geven, aangezien het een meer integratieve benadering van de algehele uitkomsten bij patiënten weergeeft in tegenstelling tot afzonderlijke events.

De ENGAGE AF-TIMI 48 trial was een fase III, dubbelblinde, dubbel-dummy studie met patiënten met AF en een matig tot hoog risico op een beroerte (CHADS₂ score ≥2). Patiënten werden gerandomiseerd naar LDER (N=7,002), HDER (n=7,012), of warfarine. De dosis van LDER en HDER werd gereduceerd met 50% bij patiënten met een creatinineklaring van 30-50 mL/min, lichaamsgewicht ≤60 kg, of gelijktijdige behandeling met quinidine, verapamil of dronedarone. Het effectiviteitseindpunt van de trial was beroerte/SEE. De veiligheidseindpunten waren majeure bloedingen, klinisch relevante niet-majeure bloedingen en intracraniële bloedingen. Het vooraf gedefinieerde primaire NCO was een samenstelling van beroerte, SEE, levensbedreigende bloeding of mortaliteit door alle oorzaken. De secundaire NCO omvatte invaliderende beroerte, levensbedreigende bloeding, of mortaliteit door alle oorzaken en de tertiaire NCO was gedefinieerd als beroerte, SEE, levensbedreigende bloeding, of sterfte door alle oorzaken. Mediane follow-up was 2.8 jaar.

Belangrijkste resultaten

• Patiënten met LDER hadden een significante risicoreductie voor de primaire NCO in vergelijking met patiënten met HDER (respectievelijk 7.26% vs. 8.01%; HR 0.90, 95% CI: 0.84-0.98, P=0.014).

• Er waren geen verschillen in secundaire en tertiaire NCOs tussen LDER en HDER behandelingen.

• Patiënten die behandeld werden met LDER hadden een hoger risico op een beroerte of SEE in vergelijking met patiënten die HDER kregen (respectievelijk 2.04% vs. 1.56%; HR 1.31, 95% CI: 1.12-1.52, P<0.001). Dit werd voornamelijk veroorzaakt door een toename van 43% in ischemische beroertes (respectievelijk 1.77% vs. 1.24%; HR 1.43, 95% CI: 1.21-1.69). Ook waren alle beroertes (HR 1.3, 95% CI: 1.11-1.52, P=0.001) en SEE (HR 1.92, 95% CI: 1.03-3.59, P=0.04) significant verhoogd bij patiënten met LDER vs. HDER.

• Majeure bloedingen (HR 0.64, 95% CI: 0.55-0.74, P<0.0001), intracraniële bloedingen (HR 0.65, 95% CI: 0.44-0.97, P=0.035), gastro-intestinale majeure bloedingen (HR 0.57, 95% CI: 0.46-0.70, P<0.0001), en fatale en/of levensbedreigende bloedingen (HR 0.61, 95% CI: 0.44-0.84, P=0.002) kwamen minder vaak voor bij LDER in vergelijking met HDER.

• Patiënten met verlaagde doses LDER (15 mg) en HDER (30 mg) hadden een nog lager risico op hemorragische of intracraniële beroertes in vergelijking met patiënten met 30 mg LDER of 60 mg HDER. (hemorragische beroerte P=0.006, intracraniële beroertes P=0.004).

Conclusie

Referenties

Vind dit artikel online op J Am Col Cardiol. Bekijk een video van deze studie