ApoB en non-HDL-c zijn betere markers voor residueel risico dan LDL-c in statine-behandelde patiënten
Verhoogd apoB en non-HDL-c geven een betere afspiegeling van het residuele risico op mortaliteit door alle oorzaken en MI dan LDL-c waarden bij patiënten die met statines worden behandeld.
Apolipoprotein B and Non-HDL Cholesterol Better Reflect Residual Risk Than LDL Cholesterol in Statin-Treated PatientsLiteratuur - Johannesen CDL, Mortensen MB, Langsted A et al. - J Am Coll Cardiol. 2021 Mar 23;77(11):1439-1450. doi: 10.1016/j.jacc.2021.01.027.
LDL-c is het primaire target in richtlijnen voor hypercholesterolemie. ApoB en non-HDL-c gelden als secundaire targets [1-3]. ApoB, non-HDL-c en LDL-c zijn sterk gecorreleerd, maar apoB en non-HDL-c omvatten naast LDL ook triglyceride-rijke lipoproteïnen [4-6]. Het residuele risico op ASCVD blijft een uitdaging tijdens statinetherapie. Eerdere studies hebben aangetoond dat apoB en non-HDL-c sterker geassocieerd zijn met ASCVD dan LDL-c [7-9]. Er zijn echter nog geen discordantieanalyses uitgevoerd om het ASCVD-risico bij patiënten op statines te onderzoeken. Bovendien is niet bekend wat het relatieve belang van apoB, non-HDL-c en LDL-c is op het risico op mortaliteit door alle oorzaken bij patiënten op statinetherapie. Deze studie onderzocht of verhoogd apoB en/of non-HDL-c het residuele risico op mortaliteit door alle oorzaken en MI beter weergeeft dan LDL-c bij patiënten op statines.
Deze studie includeerde 13 015 personen uit de Copenhagen General Population study. De Copenhagen General Population study is een prospectief cohort wat een afspiegeling is van de algemene witte Deense bevolking. De deelnemers waren 20-100 jaar oud op baseline. Individuen die in deze studie waren opgenomen, werden behandeld met statines en hadden metingen van apoB, non-HDL-c en LDL-c op baseline. De mediane follow-up was 8 jaar. Analyses werden gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht, rookstatus, pack-years, SBP en diagnose van ASCVD, kanker of chronische obstructieve longziekte op baseline. Hazard ratio's voor mortaliteit door alle oorzaken en MI werden geschat door Cox proportionele risicoregressies op categorieën van discordante versus concordante categorieën van 1) apoB vs LDL-c; 2) non-HDL-c vs LDL-c; 3) apoB vs non-HDL-c; en 4) apoB vs non-HDL-c vs LDL-c.
Belangrijkste resultaten
Multivariabel-gecorrigeerd risico op mortaliteit door alle oorzaken
- Er werd een J-vormige associatie gevonden tussen apoB en mortaliteit door alle oorzaken, met het laagste risico bij 73 mg/dl en een verhoogd risico bij lagere en hogere waarden.
- Non-HDL-c concentraties ≥3.1 mmol/l waren geassocieerd met een verhoogd risico op mortaliteit door alle oorzaken.
- Risico op sterfte door alle oorzaken was het laagst bij LDL-c concentraties van 2.1 mmol/l. Concentraties onder deze waarde waren geassocieerd met een verhoogd risico op sterfte door alle oorzaken, terwijl hogere waarden niet significant geassocieerd waren met een verhoogd risico op sterfte door alle oorzaken.
- Discordant apoB boven de mediaan (van 92 mg/dl) met LDL-c onder de mediaan (van 2.3 mmol/l) was geassocieerd met een verhoogd risico op mortaliteit door alle oorzaken, vergeleken met concordant apoB en LDL- c onder de medianen (HR 1.21, 95%CI 1.07-1.36). Discordant non-HDL-c boven de mediaan (van 3.1 mmol/l) met LDL-c onder de mediaan (van 2.3 mmol/l) was ook geassocieerd met een verhoogd risico op mortaliteit door alle oorzaken (HR 1.18, 95%CI 1.02-1.36). Discordant LDL-c boven de mediaan met apoB of non-HDL-c onder de mediaan was niet geassocieerd met een verhoogd risico op mortaliteit door alle oorzaken, vergeleken met concordante waarden onder de medianen.
- Discordant apoB boven de mediaan met non-HDL-c onder de mediaan was geassocieerd met een hoger risico op mortaliteit door alle oorzaken (HR 1.21, 95%CI 1.03-1.41) en discordant apoB onder de mediaan met non-HDL-c boven de mediaan was geassocieerd met een lager risico op mortaliteit door alle oorzaken (HR 0.75, 95%CI 0.62-0.92).
- Dubbel discordant apoB en non-HDL-c boven de medianen met LDL-c onder de mediaan gaf een HR van 1.23 (95%CI 1.07-1.43) voor mortaliteit door alle oorzaken. Discordant apoB onder de mediaan met non-HDL-c en LDL-c boven de mediaan was geassocieerd met een lager risico op mortaliteit door alle oorzaken (HR 0.75, 95%CI 0.61-0.92).
Multivariabel-gecorrigeerd risico op MI
- Elk hoger niveau van apoB of non-HDL-c was geassocieerd met een verhoogd risico op MI. Er was geen verband tussen een hoger LDL-c-niveau en risico op MI.
- Discordant apoB boven de mediaan met LDL-c onder de mediaan was geassocieerd met een verhoogd risico op MI, vergeleken met concordante waarden onder de medianen (HR 1.49, 95%CI 1.15-1.92). Discordant non-HDL-c boven de mediaan met LDL-c onder de mediaan was ook geassocieerd met een verhoogd risico op MI (HR 1.78, 95%CI 1.35-2.34). Er was geen duidelijke trend voor discordantie tussen apoB en non-HDL-c. Het risico op MI was alleen hoger als beide markers hoger waren dan de mediaan.
- Dubbel discordant apoB en non-HDL-c boven de medianen met LDL-c onder de mediaan was geassocieerd met een verhoogd risico op MI, vergeleken met concordante waarden van alle 3 markers onder de medianen (HR 1.82, 95%CI 1.37-2.42). Concordante waarden boven de medianen voor alle 3 lipidenmarkers gaven een HR van 1.25 (95%CI 1.02-1.54).
Conclusie
Verhoogd apoB en non-HDL-c waren geassocieerd met een verhoogd risico op mortaliteit door alle oorzaken en MI bij patiënten op statinetherapie. Er werd geen associatie gevonden tussen verhoogd LDL-c en mortaliteit door alle oorzaken of MI. De resultaten van deze studie suggereren dus dat verhoogd apoB en non-HDL-c een betere weerspiegeling geven van het residuele risico in patiënten op statines dan verhoogd LDL-c. Discordantieanalyses toonden aan dat apoB een nauwkeurigere marker is voor risico op mortaliteit door alle oorzaken dan LDL-c of non-HDL-c in patiënten op statines.
Redactioneel commentaar
In hun redactioneel commentaar [10] gaan Neil J. Stone, MD en Donald Lloyd-Jones, MD in op de vraag welke patiënten op statinetherapie met lage LDL-c-waarden nog steeds verhoogd non-HDL-c of apoB hebben. En, hoe kunnen/moeten deze patiënten worden behandeld? Stone en Lloyd-Jones suggereren dat deze patiënten over het algemeen diegenen zijn met stofwisselingsstoornissen, zoals obesitas, insulineresistentie en/of diabetes, met een bijkomend risico gerelateerd aan verhoogde triglyceriden, hypercoagulabiliteit, ontsteking en verhoogd Lp(a). Non-HDL-c- en apoB-markers kunnen worden gebruikt als motivatie voor leefstijlveranderingen en om het succes van deze veranderingen te volgen, aangezien non-HDL-c en apoB vaak goed reageren op verbeteringen in dieet, gewichtsverlies en verhoogde fysieke activiteit. Een andere mogelijke behandelingsoptie om het residuele risico bij patiënten op statinetherapie te verminderen, is het gebruik van een hoge dosis icosapent ethyl in hoog-risico, statine-behandelde patiënten
Stone en Lloyd-Jones bespreken verder een sequentiële benadering voor de behandeling van patiënten met hypercholesterolemie waarbij eerst zoveel mogelijk risicoreductie door statines (en aanvullend ezetimibe of PCSK9-remmers) behaald wordt en vervolgens het non-HDL-c- en apoB-niveau bepaald wordt. Een mogelijke strategie om patiënten die ondanks optimale statinetherapie een residueel risico hebben efficiënt te identificeren, zou kunnen zijn om te beginnen met geselecteerde groepen waar het voordeel van aanvullende therapie waarschijnlijk het grootst is; diegenen met hypertriglyceridemie, obesitas, metabool syndroom of diabetes.
De huidige Amerikaanse en Europese richtlijnen erkennen het nut van apoB en non-HDL-c bij risicoberekeningen. Ze geven echter nog geen duidelijke aanbeveling om apoB te meten om het residuele risico te beoordelen. Stone en Lloyd-Jones stellen dat richtlijnpanels moeten overwegen of apoB en non-HDL-c routinematig of selectief moeten worden gemeten en hoe deze metingen behandelingen kunnen beïnvloeden.
Referenties
1. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 2020;41:111–88.
2. Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA guideline on the management of blood cholesterol: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2019;73:e285–350.
3. Anderson TJ, Gregoire J, Pearson GJ, et al. 2016 Canadian Cardiovascular Society guidelines for the management of dyslipidemia for the prevention of cardiovascular disease in the adult. Can J Cardiol 2016;32:1263–82.
4. Mora S, Buring JE, Ridker PM. Discordance of low-density lipoprotein (LDL) cholesterol with alternative LDL-related measures and future coronary events. Circulation 2014;129:553–61.
5. Nordestgaard BG, Langsted A, Mora S, et al. Fasting is not routinely required for determination of a lipid profile: clinical and laboratory implications including flagging at desirable concentration cut-points-a joint consensus statement from the European Atherosclerosis Society and European Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. Eur Heart J 2016;37:1944–58.
6. Nordestgaard BG. A test in context: lipid profile, fasting versus nonfasting. J Am Coll Cardiol 2017;70:1637–46.
7. Kastelein JJ, van der Steeg WA, Holme I, et al. Lipids, apolipoproteins, and their ratios in relation to cardiovascular events with statin treatment. Circulation 2008;117:3002–9.
8. Boekholdt SM, Arsenault BJ, Mora S, et al. Association of LDL cholesterol, non-HDL cholesterol, and apolipoprotein B levels with risk of cardiovascular events among patients treated with statins: a meta-analysis. JAMA 2012;307:1302–9.
9. Thanassoulis G, Williams K, Ye K, et al. Relations of change in plasma levels of LDL-C, non-HDL-C and apoB with risk reduction from statin therapy: a meta-analysis of randomized trials. J Am Heart Assoc 2014;3:e000759.
10. Stone NJ and Lloyd-Jones D, Tracking Residual Risk: Time for a Change? J Am Coll Cardiol. 2021 Mar 23;77(11):1451-1453.
Vind dit artikel online op J Am Coll Cardiol.Vind de editorial comment op J Am Coll Cardiol.