Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

Genetisch onderzoek naar autosomaal dominante hypercholesterolemie bij Noorse patiënten en familieleden

Molecular genetic testing for autosomal dominant hypercholesterolemia in 29,449 Norwegian index patients and 14,230 relatives during the years 1993-2020

Literatuur - Leren TP and Bogsrud MP. - Atherosclerosis. 2021;322:61-66. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2021.02.022.

Introductie en methoden

De prevalentie van heterozygote familiaire hypercholesterolemie (FH) is in de meeste westerse landen 1/200-1/500 [1,2]. In Noorwegen wordt de prevalentie geschat op 1/313 [3].

Autosomaal dominante hypercholesterolemie (ADH) wordt veroorzaakt door mutaties in de LDLR, APOB, en PCSK9 genen. Er zijn meer dan 2300 verschillende loss-of-function mutaties in het LDLR gen bekend die resulteren in FH gevonden [4-6]. Enkele missense mutaties zijn gerapporteerd in het APOB gen en veroorzaken familiaire defectieve apolipoproteine B-100 (FDB) [3,7]. En er zijn een paar gain-of-function mutaties gevonden in het PCSK9 gen die FH3 veroorzaken [8].

Patiënten met ADH hebben een hoog risico op coronaire hartziekte (CHD) [9,10]. Om in deze patiënten het risico op CHD te verlagen, is opsporing en behandeling op een jonge leeftijd noodzakelijk [11]. Deze studie presenteert de data van screenen naar LDLR, APOB, en PCSK9 gen mutaties in niet-verwante hypercholesterolemie patiënten en hun familieleden uit Noorwegen.

Genetisch testen voor ADH werd van 1993 tot 2020 uitgevoerd in 29.449 niet-verwante volwassen indexpatiënten met een totaal serumcholesterol van tenminste 6 mmol/L. Bovendien werden 14.230 familieleden gescreend. De moleculaire testen werden in de Unit for Cardiac and Cardiovascular Genetisc, Oslo University Hospital in Noorwegen uitgevoerd. Het LDLR gen (NM_000527.4) werd met tenminste 20 bp flankerende intron-regionen geanalyseerd door middel van Sanger-sequencing. Voor het APOB gen (NM_000384.3) werd een 101 bp fragment met nucleotiden c.10537-c.10637 in exon 26 gesequenced. Dit exon bevat codon 3527, dat het enige codon is waarin mutaties causaal zijn voor FDB zijn [12,13]. Het PCSK9 gen (NM_174936.4) met flankerende intronen werd gesequenced alsook en ook werd multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA) analysis van het LDLR gen uitgevoerd in patiënten met een totaal serumcholesterol van ≥8 mmol/L en zonder een onderliggende mutatie in het LDLR gen of in exon 26 van het APOB gen. De gemiddelde leeftijd ten tijde van het genetisch testen van de indexpatiënten was 47.4 ± 18.2 (SD) jaar en van familieleden 36.3 ± 18.3 (SD) jaar.

Belangrijkste resultaten

Conclusie

Deze studie presenteerde de status van moleculair genetisch testen voor hypercholesterolemie in Noorwegen van 1993 tot 2020. Heterozygote mutaties in het LDLR gen kwamen het vaakst voor in patiënten met ADH.

Referenties

Toon referenties

Vind dit artikel online op Atherosclerosis

Deel deze pagina met collega's en vrienden: