Gepoolde analyse van drie trials met PCSK9 siRNA in patiënten met HeFH of ASCVD
Deze gepoolde analyse op patiëntniveau van drie fase 3 trials (ORION-9, -10 en -11) laat zien dat inclisiran LDL-c met gemiddeld 50.7% verlaagt in vergelijking met placebo in patiënten die maximaal verdragen statinetherapie krijgen.
Pooled Patient-Level Analysis of Inclisiran Trials in Patients With Familial Hypercholesterolemia or AtherosclerosisLiteratuur - Wright RS, Ray KK, Raal FJ et al., - J Am Coll Cardiol. 2021 Mar 9;77(9):1182-1193. doi: 10.1016/j.jacc.2020.12.058.
Introductie en methoden
Redenen voor het niet behalen van LDL-c streefwaarden zijn onder andere slechte therapietrouw en suboptimaal gebruik van effectieve lipidenverlagende behandelingen [1]. 80% van de patiënten met ASCVD bereikt niet de LDL-c streefwaarden zoals aangegeven richtlijnen [2-4]. Effectieve LDL-c-verlagende therapieën als toevoeging op statines die therapietrouw vergemakkelijken zijn daarom van belang [5].
Inclisiran is een siRNA dat PCSK9 translatie in de lever onderdrukt en de circulerende concentraties van PCSK9 en LDL-c verlaagt bij tweejaarlijkse toediening [6]. Drie fase 3, placebogecontroleerde, dubbelblinde, gerandomiseerde trials onderzochten de effectiviteit en veiligheid van inclisiran in patiënten met heterozygote familiaire hypercholesterolemie (HeFH) (ORION-9, n=482), ASCVD (ORION-10, n=1561) of ASCVD en ASCVD risico (ORION-11, n=1617) [7,8]. De huidige analyse leverde gepoolde data over effectiviteit en veiligheid op patiëntniveau van de drie studies met inclisiran versus placebo (n=3660). Deelnemers waren ≥18 jaar en hadden verhoogde LDL-c waarden ondanks dat ze maximaal verdragen statines kregen met of zonder andere LDL-c-verlagende therapieën, zoals ezetimibe. De deelnemers werden 1:1 gerandomiseerd naar behandeling met inclisiran-natrium 300 mg of placebo. Inclisiran of placebo werd toegediend als een subcutane injectie op dag 1 en 90, gevolgd door doses met tussenpozen van 6 maanden, op dag 270 en 450. De vooraf gespecificeerde coprimaire eindpunten waren placebo-gecorrigeerde procentuele verandering in LDL-c vanaf baseline tot dag 510 en de tijdgecorrigeerde placebo-gecorrigeerde procentuele verandering in LDL-c na dag 90 tot dag 540 (gemiddelde van alle metingen over deze periode).
Belangrijkste resultaten
- De placebo-gecorrigeerde procentuele verandering in LDL-c vanaf baseline tot dag 510 met inclisiran was -50.7% (95%CI -52.9% tot -48.4%, P<0.0001). De overeenkomstige absolute verandering in LDL-c was -55.1 mg/dl (95%CI -57.4 tot -52.8 mg/dl, P<0.0001).
- De tijdgecorrigeerde, placebo-gecontroleerde procentuele verandering in LDL-c na dag 90 tot dag 540 met inclisiran was -50.5% (95%CI -52.1% tot -48.9%, P<0.0001). De overeenkomstige absolute verandering in LDL-c was -52.7 mg/dl (95%CI -54.4 tot -50.9 mg/dl, P<0.0001).
- De placebo-gecorrigeerde procentuele verandering in PCSK9 met inclisiran op dag 510 was -80.9% (95%CI -83.8% tot -78.0%, P<0.001).
- De placebo-gecorrigeerde procentuele verandering in totaal cholesterol, Apo-B en non-HDL-c met inclisiran was respectievelijk -32.4%, -41.7% en -46.3% (P<0.001 op alle tijdstippen voor alle variabelen).
- Subgroepanalyses lieten zien dat LDL-c verlagingen consistent waren, ongeacht intensiteit van de statinebehandeling, statinebehandeling bij baseline, lipidemanagementbehandeling of body mass index.
- Op dag 510 bereikte 80.2% van de deelnemers die inclisiran kregen LDL-c<100 mg/dl, vergeleken met 43.6% van de deelnemers die placebo kregen. 67.9% van de deelnemers die behandeld werden met inclisiran bereikte LDL-c <70 mg/dl (vs. 12.4% met placebo), 51.8% bereikte LDL-c <50 mg/dl met inclisiran (vs. 2.2% met placebo) en 14.0% bereikte LDL-c <25 mg/dl met inclisiran (vs. 0.3% met placebo).
- Er werden meer gevallen van klinisch relevante, tijdens de behandeling optredende bijwerkingen op de injectieplaats gemeld in de incliciran-groep dan in de placebogroep (5.0% vs. 0.7%, risicoratio 7.54), hoewel geen van de gevallen ernstig of blijvend was. Er waren ook meer gevallen van bronchitis in de inclisirangroep dan in de placebogroep (4.3% vs. 2.7%, risicoratio 1.55, 95%CI 1.09-2.20). Deze gevallen waren bijna allemaal licht tot matig van aard. Afwijkingen in lever- en nierfunctietesten, creatinekinasewaarden en het aantal bloedplaatjes waren zeldzaam en vergelijkbaar tussen groepen. Andere veiligheidsuitkomsten waren ook vergelijkbaar tussen groepen.
Conclusie
Deze gepoolde analyse van ORION-9, ORION-10 en ORION-11 liet zien dat tweemaal per jaar subcutaan toegediend inclisiran het LDL-c gemiddeld met 50.7% verlaagde in vergelijking met placebo in patiënten met ASCVD, ASCVD risico of HeHF op maximaal getolereerde statines. Reacties op de injectieplaats en bronchitis kwamen vaker voor in de inclisirangroep dan in de placebogroep. Andere veiligheidsuitkomsten waren vergelijkbaar tussen groepen.
Referenties
1. Khunti K, Danese MD, Kutikova L, et al. Association of a combined measure of adherence and treatment intensity with cardiovascular outcomes in patients with atherosclerosis or other cardiovascular risk factors treated with statins and/or ezetimibe. JAMA Netw Open 2018;1:e185554.
2. Assmann G, Benecke H, Neiss A, Cullen P, Schulte H, Bestehorn K. Gap between guidelines and practice: attainment of treatment targets in patients with primary hypercholesterolemia starting statin therapy. Results of the 4E-Registry (Efficacy Calculation and Measurement of Cardiovascular and Cerebrovascular Events Including Physicians’ Experience and Evaluation). Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2006;13:776–83.
3. Fox KM, Tai MH, Kostev K, Hatz M, Qian Y, Laufs U. Treatment patterns and low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) goal attainment among patients receiving high- or moderate intensity statins. Clin Res Cardiol 2018;107:380–8.
4. Marz W, Dippel FW, Theobald K, Gorcyca K, Iorga SR, Ansell D. Utilization of lipid-modifying therapy and low-density lipoprotein cholesterol goal attainment in patients at high and very-high cardiovascular risk: real-world evidence from Germany. Atherosclerosis 2018;268:99–107.
5. Krahenbuhl S, Pavik-Mezzour I, von Eckardstein A. Unmet Needs in LDL-C lowering: when statins won’t do! Drugs 2016;76:1175–90.
6. Khvorova A. Oligonucleotide therapeutics – a new class of cholesterol-lowering drugs. N Engl J Med 2017;376:4–7.
7. Raal FJ, Kallend D, Ray KK, et al. Inclisiran for the treatment of heterozygous familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 2020;382:1520–30.
8. Ray KK, Wright RS, Kallend D, et al. Two Phase 3 trials of inclisiran in patients with elevated LDL cholesterol. N Engl J Med 2020;382:1507–19.