Gepoolde analyse van drie trials met PCSK9 siRNA in patiënten met HeFH of ASCVD

Introductie en methoden

Redenen voor het niet behalen van LDL-c streefwaarden zijn onder andere slechte therapietrouw en suboptimaal gebruik van effectieve lipidenverlagende behandelingen [1]. 80% van de patiënten met ASCVD bereikt niet de LDL-c streefwaarden zoals aangegeven richtlijnen [2-4]. Effectieve LDL-c-verlagende therapieën als toevoeging op statines die therapietrouw vergemakkelijken zijn daarom van belang [5].

Inclisiran is een siRNA dat PCSK9 translatie in de lever onderdrukt en de circulerende concentraties van PCSK9 en LDL-c verlaagt bij tweejaarlijkse toediening [6]. Drie fase 3, placebogecontroleerde, dubbelblinde, gerandomiseerde trials onderzochten de effectiviteit en veiligheid van inclisiran in patiënten met heterozygote familiaire hypercholesterolemie (HeFH) (ORION-9, n=482), ASCVD (ORION-10, n=1561) of ASCVD en ASCVD risico (ORION-11, n=1617) [7,8]. De huidige analyse leverde gepoolde data over effectiviteit en veiligheid op patiëntniveau van de drie studies met inclisiran versus placebo (n=3660). Deelnemers waren ≥18 jaar en hadden verhoogde LDL-c waarden ondanks dat ze maximaal verdragen statines kregen met of zonder andere LDL-c-verlagende therapieën, zoals ezetimibe. De deelnemers werden 1:1 gerandomiseerd naar behandeling met inclisiran-natrium 300 mg of placebo. Inclisiran of placebo werd toegediend als een subcutane injectie op dag 1 en 90, gevolgd door doses met tussenpozen van 6 maanden, op dag 270 en 450. De vooraf gespecificeerde coprimaire eindpunten waren placebo-gecorrigeerde procentuele verandering in LDL-c vanaf baseline tot dag 510 en de tijdgecorrigeerde placebo-gecorrigeerde procentuele verandering in LDL-c na dag 90 tot dag 540 (gemiddelde van alle metingen over deze periode).

Belangrijkste resultaten

• De placebo-gecorrigeerde procentuele verandering in LDL-c vanaf baseline tot dag 510 met inclisiran was -50.7% (95%CI -52.9% tot -48.4%, P<0.0001). De overeenkomstige absolute verandering in LDL-c was -55.1 mg/dl (95%CI -57.4 tot -52.8 mg/dl, P<0.0001).
• De tijdgecorrigeerde, placebo-gecontroleerde procentuele verandering in LDL-c na dag 90 tot dag 540 met inclisiran was -50.5% (95%CI -52.1% tot -48.9%, P<0.0001). De overeenkomstige absolute verandering in LDL-c was -52.7 mg/dl (95%CI -54.4 tot -50.9 mg/dl, P<0.0001).
• De placebo-gecorrigeerde procentuele verandering in PCSK9 met inclisiran op dag 510 was -80.9% (95%CI -83.8% tot -78.0%, P<0.001).
• De placebo-gecorrigeerde procentuele verandering in totaal cholesterol, Apo-B en non-HDL-c met inclisiran was respectievelijk -32.4%, -41.7% en -46.3% (P<0.001 op alle tijdstippen voor alle variabelen).
• Subgroepanalyses lieten zien dat LDL-c verlagingen consistent waren, ongeacht intensiteit van de statinebehandeling, statinebehandeling bij baseline, lipidemanagementbehandeling of body mass index.
• Op dag 510 bereikte 80.2% van de deelnemers die inclisiran kregen LDL-c<100 mg/dl, vergeleken met 43.6% van de deelnemers die placebo kregen. 67.9% van de deelnemers die behandeld werden met inclisiran bereikte LDL-c <70 mg/dl (vs. 12.4% met placebo), 51.8% bereikte LDL-c <50 mg/dl met inclisiran (vs. 2.2% met placebo) en 14.0% bereikte LDL-c <25 mg/dl met inclisiran (vs. 0.3% met placebo).
• Er werden meer gevallen van klinisch relevante, tijdens de behandeling optredende bijwerkingen op de injectieplaats gemeld in de incliciran-groep dan in de placebogroep (5.0% vs. 0.7%, risicoratio 7.54), hoewel geen van de gevallen ernstig of blijvend was. Er waren ook meer gevallen van bronchitis in de inclisirangroep dan in de placebogroep (4.3% vs. 2.7%, risicoratio 1.55, 95%CI 1.09-2.20). Deze gevallen waren bijna allemaal licht tot matig van aard. Afwijkingen in lever- en nierfunctietesten, creatinekinasewaarden en het aantal bloedplaatjes waren zeldzaam en vergelijkbaar tussen groepen. Andere veiligheidsuitkomsten waren ook vergelijkbaar tussen groepen.

Conclusie

Referenties

Find this article online at J Am Coll Cardiol.