Consistent effect van SGLT2i op CV uitkomsten voor eGFR en UACR groepen in T2DM
Relatieve risicoreducties door dapagliflozine op CV uitkomsten waren onafhankelijk van baseline eGFR en albuminurie status in T2DM patiënten die ASCVD of risico op ASCVD hadden, aangetoond in een secundaire analyse van DECLARE-TIMI 58.
Effect of Dapagliflozin on Cardiovascular Outcomes According to Baseline Kidney Function and Albuminuria Status in Patients With Type 2 Diabetes: A Prespecified Secondary Analysis of a Randomized Clinical TrialLiteratuur - Zelniker TA, Raz I, Mosenzon O et al. - JAMA Cardiol 2021, DOI: 10.1001/jamacardio.2021.0660
Introductie en methoden
Glucosurie door een SGLT2 remmer is verminderd in patiënten met nierfalen en daarom is de glucose-verlagende effectiviteit in deze patiënten verlaagd [1], maar voordeel van HF ziekenhuisopname (HHF) door SGLT2i was het grootst onder patiënten met lager baseline eGFR in een recente meta-analyse [2]. Deze bevindingen ondersteunen de paradigmaverschuiving van een glucocentrische aanpak naar een bredere CV risico reductie aanpak voor de behandeling van T2DM patiënten.
Deze studie is een vooraf gespecificeerde analyse van de DECLARE-TIMI 58 trial om de CV werkzaamheid en veiligheid van dapagliflozine te onderzoeken in subgroepen van nierfunctie en albuminurie status [3-5]. Dapagliflozine verminderde het risico op CV sterfte en HHF in vergelijking met placebo in 17,160 T2DM patiënten met meerdere risicofactoren voor of met vastgesteld ASCVD [5]. Het is belangrijk om het veiligheidsprofiel van dapagliflozine in CKD patiënten te onderzoeken, omdat dit cohort vatbaar is voor nadelige events.
Patiënten met een creatinineklaring onder 60 mL/min bij screening werden uitgesloten van de trial. Primaire werkzaamheidsuitkomsten van deze analyse waren de samenstelling van CV sterfte of HHF en van MACE. Veiligheidsuitkomsten van interesse omvatten majeure hypoglykemie, amputatie, diabetische ketoacidose, en breuken. Patiënten werden ingedeeld volgens baseline eGFR (<60 vs ≥60 mL/min/1.73 m2 en baseline urinaire albumine tot creatinine ratio (UACR; <30 vs ≥30 mg/g) en categorisch gerangschikt door aantal CKD markers (0, 1 of 2).
Belangrijkste resultaten
- 1265 Patiënten (7.4%) hadden eGFR <60 mL/min/1.73 m2 en 5199 Patiënten (30.9%) hadden albuminurie. 10,958 patiënten (65.1%) hadden geen markers van >stadium 2 CKD, en 5336 patiënten (37.1%) hadden 1 CKD marker en 548 (3.3%) hadden 2 markers.
- In de placebogroep hadden patiënten met meer markers van CKD hoger risico voor de samenstelling van CV sterfte of HHF (aHR 1.84, 95%CI: 1.52-2.23 voor 1 marker, aHR 2.97, 95%CI: 2.17-4.07 voor 2 markers, beide P<0.001) en MACE ((aHR 1.38, 95%CI: 1.19-1.61 voor 1 marker, aHR 2.00, 95%CI: 1.51-2.65 voor 2 markers, beide P<0.001).
- Consistente relatieve risico reductie voor samenstelling van CV sterfte of HHF door dapagliflozine werd gezien voor subgroepen van nierfunctie (Pinteractie=0.24), maar grootste numerieke risicoreductie werd gezien in patiënten met zowel verminderde eGFR en albuminurie (HR 0.87, 95%CI: 0.72-1.06 zonder CKD; HR 0.87, 95%CI: 0.72-1.05 voor 1 CKD marker; HR 0.58, 95%CI:0.36-0.94 voor 2 markers).
- Verglijkbare relatieve risicoreducties voor MACE werden gezien met dapagliflozine voor subgroepen, en absoluut risicoverschil was numeriek het grootst in patiënten met meer CKD markers.
- Patiënten met een hogere UACR leken een grotere afname in totale sterfte door dapagliflozine te hebben (Pinteractie=0.007).
- Het veiligheidsprofiel van dapagliflozine was vergelijkbaar voor alle subgroepen. Aantal amputaties, gevallen van diabetische ketoacidose, breuken en majeure hypoglycemische events waren gebalanceerd of numeriek lager met dapagliflozine in vergelijking met placebo in patiënten met eGFR <60 mL/min/1.732 en UACR of 30 mg/g of hoger.
Conclusie
Deze secundaire analyse van de DECLARE-TIMI 58 trial toonde dat relatieve risicoreductie van CV uitkomsten (samenstelling van CV sterfte of HHF) door dapagliflozine onafhankelijk was van baseline eGFR en albuminurie status in T2DM patiënten met ASCVD of met hoog risico op ASCVD. Patiënten met meer markers van CKD hadden een grotere absolute risicoreductie van CV uitkomsten door dapagliflozine. Deze gunstige effecten werden niet teniet gedaan door nadelige events in diegenen met lager eGFR of albuminurie.
Referenties
1. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B et al; CREDENCE Trial Investigators. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2019;380(24):2295-2306. Doi:10.1056/NEJMoa811744
2. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet 2019;393 (10166):31-39. Doi:10.1016/S0140-6736(18)32590-X
3. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al. The design and rationale for the Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events (DECLARE)-TIMI 58 Trial. Am Heart J. 2019; 2018:84-89.doi:10.1016/j.ahj.2018.01.012
4. Raz I, Mosenzon O, Bonaca MP, et al. DECLARE-TIMI 58: participants’ baseline characteristics. Diabetes Obes Metab. 2018;20(5):1102-1110. Doi:10.1111/dom.13217
5. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al. DECLARE-TIMI 58 Investigators. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2019;380(4):347-357. Doi:10.1056/NEJMoa1812389