Nieuwe IL-6 remmer verlaagt in grote mate hsCRP in CKD patiënten met hoog hsCRP

Effects of Interleukin-6 Inhibition with Ziltivekimab on Biomarkers of Inflammation Among Patients at High Risk for Atherosclerotic Event

Gepresenteerd op ACC.21 door Paul Ridker (Boston, MA, VS)

Introductie en methoden

In het NLPR3 inflammasoom worden bij inflammatie IL-1β en IL-18 geactiveerd wat leidt tot opregulatie van de centrale speler IL-6, wat weer leidt tot opregulatie van CRP, de biomarker van inflammatie in atherosclerose.

De CANTOS trial toonde aan dat remming van inflammatie door het targeten van de centrale IL-1β tot IL-6 tot hsCRP pathway CV events verlaagde, onafhankelijk van LDL-c verlaging. Bovendien liet een aanvullende analyse zien dat de grootte van klinisch voordeel in de CANTOS trial direct gerelateerd was aan de grootte van IL-6 afname behaald in individuele patiënten in de trial, wat suggereert dat IL-6 mogelijk het primaire target is voor CV bescherming. Er zijn vele experimentele data van studies in humane vasculaire modellen en muizen interventiestudies die suggereren dat IL-6 een cruciaal cytokine is in innate immuniteit in vasculaire biologie. Dit wordt ondersteund door translationele bevindingen in mensen.

Deze studie onderzocht of directe remming van IL-6 door ziltivekimab maximale anti-inflammatoire atherosclerotische voordeel geeft. Ziltivekimab is een volledig humaan monoclonaal antilichaam met een small spectrum dat zich richt op het IL-6 ligand en is specifiek ontwikkeld om ASCVD te verminderen. Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, fase 2 trial, de RESCUE trial, werd uitgevoerd om de effecten van ziltivekimab te onderzoeken op biomarkers van inflammatie en trombose. Patiënten met CKD (stadium 3-5) en verhoogd hsCRP (≥2 mg/L) met hoog CV risico werden geïncludeerd. 264 Patiënten werden gerandomiseerd naar SC ziltivekimab 7.5, 15 of 30 mg iedere 4 weken of SC placebo. Primaire eindpunt was het percentage verandering in hsCRP van baseline tot 12 weken.

Belangrijkste resultaten

• Grote dosis-afhankelijke reducties in hsCRP werden gezien in de ziltivekimab groepen (77%, 88% en 92% in de 7.5, 15 en 30 mg groepen) in vergelijking met geen verandering in de placebogroep.
• Significante veranderingen in ≥50% afname in hsCRP en hsCRP tijdens behandeling <2 mg/L werden gezien voor de ziltivekimab groepen in vergelijking met placebo.
• Waterfall plots toonden dosis-afhankelijke effecten van ziltivekimab en bijna alle patiënten op 15 of 30 mg ziltivekimab behaalden grote afnames in hsCRP.
• De biomarkers fibrinogeen, haptoglobine, serum amyloïde A, sPLA2 en lipoproteïne(a) werden verlaagd door alle doses van ziltivekimab in vergelijking met placebo na 12 weken. Er werd geen veranderingen gezien in ApoB/ApoA ratio door ziltivekimab in vergelijking met placebo.
• Er waren een rapportages van ernstige injectie-gerelateerde reacties, geen ALT of AST >3x ULN, geen ernstige infecties, geen anafylaxie, geen aanhoudende neutropenie graad 2 of meer, en geen aanhoudende trombocytopenie graad 2 of meer.

Conclusie

In de fase II RESCUE trial resulteerde behandeling met ziltivekimab in afname van biomarkers van inflammatie en trombose, waaronder hsCRP, fibrinogeen, SAA, sPLA2 en Lp(a). De grootte van hsCRP afname door ziltivekimab was bijna tweekeer groter in vergelijking met de afname in CANTOS (waarin CV events verlaagd waren met 15-20%). Het veiligheidsprofiel van ziltivekimab bleek goed te zijn.

Ridker concludeerde dat de resultaten van deze fase II studie de evaluatie van ziltivekimab in toekomstige CV uitkomstentrials ondersteunen. Hij kondigde dan ook de lancering van de ZEUS trial aan (Ziltivekimab Cardiovascular Outcomes Study), een fase 3 trial die zal worden uitgevoerd in 6200 ASCVD patiënten met CKD (stadium 3-4) en verhoogd CRP ≥2 mg/L . Ze zullen worden gerandomiseerd naar standaardzorg plus ziltivekimab 15 mg eenmaal per maand of naar standaardzorg plus placebo. Primaire eindpunt is tijd tot eerste MACE. De focus ligt op de patiëntenpopulatie met CKD en verhoogd hsCRP omdat er een grote onvervulde behoefte is in deze patiënten. Ook hebben deze patiënten een erg hoog CV risico in wie LDL-c minder relevant is voor uitkomsten en inflammatie relevanter is. Bovendien is therapie met het anti-inflammatoire colchicine relatief gecontra-indiceerd in CKD patiënten.

-Onze verslaglegging van ACC.21 is gebaseerd op de informatie die beschikbaar is gesteld tijdens het congres-

De bevindingen van deze studie zijn tegelijkertijd gepubliceerd in The Lancet