TG afname met ANGPTL3 antilichaam in patiënten met ernstige hypertriglyceridemie

*A Phase 2 Trial of the Efficacy and Safety of Evinacumab in Patients with Severe Hypertriglyceridemia*

Gepresenteerd op ACC.21 door Robert Rosenson (New York, NY, VS)

Introductie en methoden

Ernstige hypertriglyceridemie (sHTG) is gedefinieerd als nuchtere triglyceriden ≥500 mg/dL en het is een causale risicofactor voor acute pancreatitis (AP). Patiënten die sHTG-gerelateerde AP hebben gehad, hebben een hoog risico op terugkerende episodes waarvoor ziekenhuisopname nodig is. Evinacumab, een humaan monoclonaal antilichaam gericht tegen ANGPTL3 interfereert in de remming van lipoproteïne lipase en endotheel lipase door ANGPTL3. Er is aangetoond dat LOF mutaties in ANGPTL3 significant triglyceriden (TG) en andere atherogene lipoproteïnes kunnen verlagen.

In deze fase 2 studie werd de werkzaamheid en veiligheid van evinacumab onderzocht in patiënten met sHTG die ≥1 eerder ziekenhuisopname voor AP hebben gehad.

Patiënten met sHTG werden geïncludeerd (met een medische geschiedenis van nuchtere TGs ≥1000 mg/dL en tijdens de trial nuchtere TGs ≥500 mg/dL). Ze zaten op een stabiel dieet en lipidenverlagende therapie.

51 Patiënten werden ingedeeld in 3 cohort gebaseerd op genotype volgens de aanwezigheid van LOF mutaties in LDL pathway genen: cohort 1 bestond uit 17 patiënten met familiare chylomicronemie syndroom (FCS; bi-allelische LOF mutaties in LPL of LPL-gerelateerde genen), cohort 2 bestond uit 15 patiënten met multifactoriële chylomicronemie syndroom (MCS; heterozygoot voor LOF mutaties in LPL of LPL-gerelateerde genen, en cohort 3 bestond uit 19 patiënten met MCS zonder LPL pathway mutaties, waarschijnlijk polygenetische hypertriglyceridemie.

Patiënten werden gerandomiseerd in een 2:1 ratio naar evinacumab 15 mg/kg iedere 4 weken of naar placebo. Het primaire eindpunt was de verandering in serum TGs van baseline tot week 12.

Belangrijkste resultaten

• Patiënten met twee traits van LOF varianten in cohort 1 toonden geen response op evinacumab.
• Patiënten in cohort 3 met MCS toonden een significante reductie in TG niveaus (~65%), als ook patiënten in cohort 3 (~80%).
• TEAEs vonden in vergelijkbare percentages plaats in de evinacumabgroep en de placebogroep. Gebruik van evinacumab 15 mg/kg was onvoldoende in sommige patiënten om hun medicijnniveau op peil te houden op het einde van de 4e week en TGs waren verhoogd. Deze patiënten hadden terugkerende AP episodes.

Conclusie

In patienten met sHTG maar zonder FCS resulteerde behandeling met evinacumab in verlaagde nuchtere TG niveaus, maar afnames waren variabel en afhankelijk van genotype. In sommige patienten waren medicijnniveaus laag in week 4 en hadden ze terugkerende AP episodes. Deze bevindingen ondersteunen verder onderzoek naar effecten van evinacumab in patienten met sHTG. Een hogere dosis van evinacumab zal worden bestudeerd; 20 mg/kg IV iedere 4 weken in een fase 2b studie.

Discussie

De discussant Sahil Parikh, MD (New York, NY, VS) zei dat naast TG afname ook een afname in HDL werd gezien in dit patiëntencohort. De gevolgen hiervan moeten verder onderzocht worden met langere follow-up en met HDL subfractinaties. Dit is belangrijk om te begrijpen in verband met CV uitkomsten.

-Onze verslaglegging van ACC.21 is gebaseerd op de informatie die beschikbaar is gesteld tijdens het congres-