Veiligheid van PCSK9 siRNA aangetoond in gepoolde data analyse

Effect of inclisiran on haematological and immunological biomarkers: A pooled analysis of ORION-9, 10 and 11 trial data

Gepresenteerd op het virtuele EAS 2021 congres door Ulf Landmesser (Berlijn, Duitsland)

Introductie en methoden

Het nieuwe small interfering RNA (siRNA)-gebaseerde medicijn inclisiran is specifiek gericht op PCSK9 mRNA in de lever om productie van PCKS9 te voorkomen, wat resulteert in verhoogde LDL receptor expressie en verminderde LDL-c niveaus. Inclisiran is geconjugeerd met het GalNAc molecuul dat voor aflevering in de lever zorg. Eerder werden hematologische en immunologische nadelige events gerapporteerd voor ongerichte antisense-gebaseerde therapieën.

Veiligheidsanalyse van de fase II ORION-1 trial heeft aangetoond dat inclisiran niet in veranderingen in inflammatoire, immuun of hematologische markers leidde, maar deze trial was klein en had een korte studieperiode.

Daarom werd in deze studie onderzocht of inclisiran resulteerde in veranderingen in hematologische en immunologische biomarkers met gebruik van gepoolde data van fase 3 ORION-9, 10 en 11 trial (n=3655). 1833 Patiënten waren gerandomiseerd naar inclisiran en 1827 naar placebo. Inclisiran of placebo werd toegediend op dag 1, dag 90 en 6 maanden. Patiënten hadden ASCVD, een risico-equivalent of heterogeen FH. Patiënten namen maximaal getoleerde statinetherapie.

Aantal witte bloedcellen en aantal plaatjes werd bepaald op baseline, dag 150 en dag 540 en hsCRP werd bepaald op baseline, dag 150, 330 en 540.

Belangrijkste resultaten

• Gedurende de behandelperiode van 540 dagen was er geen verandering in hematologische markers, waaronder geen verandering in aantal plaatjes, met inclisiran of placebo.
• Er was geen verandering in mediane hsCRP niveaus met inclisiran of placebo
• Locale injectie plek reacties kwamen vaker voor in de inclisirangroep in vergelijking met de placebogroep, maar waren mild tot matig.
• In diegenen met nadelige events tijdens behandeling (treatment-emergent adverse events, TEAEs), was er geen verandering in mediane hsCRP niveaus van baseline tot dag 540 in de inclisiran-behandelde patiënten, wat suggereert dat de TEAEs niet geassocieerd waren met chronische systemische inflammatie.

Conclusie

Toedoening van inclisiran was niet geassocieerd met nadelige veranderingen in hematologische markers of hsCRP niveaus gedurende 540 dagen. TEAEs op de injectieplek kwamen vaker voor met inclisiran in vergelijking met placebo, maar er was geen verandering in hsCRP, wat niet op een signaal van systemische immuun activatie wijst. Deze bevindingen ondersteunen de veiligheid van inclisiran om PCKS9 te verlagen en vervolgens LDL-c in patiënten met HeFH, ASCVD of ASCVD risico equivalent.

- Onze verslaglegging van EAS 2021 is gebaseerd op de informatie die beschikbaar is gesteld tijdens het congres-