Verhoogde atherogeniciteit van LDL en verminderde HDL-functie in kinderen met FH

Children with FH display changes in LDL and HDL function: a cross-sectional study

Gepresenteerd op EAS 2021 door Jacob Christensen, PhD (Oslo, Noorwegen)

Introductie en methoden

De functie van lipoproteïnen komt naar voren als een belangrijke risicofactor in de voortgang van ASCVD. De intrinsieke eigenschap van gemodificeerd LDL om te aggregeren, bijvoorbeeld, is geassocieerd met ASCVD. Ook HDL-functie die gekwantificeerd kan worden door de cholesteroleffluxcapaciteit te meten, is geassocieerd met risico voor ASCVD. Of kinderen met familiaire hypercholesterolemie (FH) veranderde lipoproteïnepartikel functies hebben is echter onbekend.

Deze studie onderzocht LDL- en HDL-functie en activiteit van vier enzymen die betrokken zijn bij lipoproteïne metabolisme in plasmasamples van kinderen met FH (13±4 jaar; n=47) en gezonde kinderen (10±2 jaar, n=56).

Om de LDL-functie te bepalen werd de LDL-gevoeligheid om aggregaten te vormen door humane recombinante sphingomyelinase inductie gemeten. HDL-functie werd onderzocht met een HDL-apoA-I exchange (HAE) assay. Deze assay correleert met de effluxcapaciteit van cholesterol en meet de conformationele verandering van apoA-I na binding of dissociatie met HDL met elektron paramagnetische resonantie spectroscopie. Ook werd de enzymactiviteit van LCAT, CETP, PLTP, en PON1 geanalyseerd. Het mogelijke biologische mechanisme achter variaties in lipoproteïne functie werd verder onderzocht met een op nucleaire magnetische resonantie gebaseerde metabolomics profileringsaanpak.

Belangrijkste resultaten

• De FH-groep had verhoogde levels van totaal cholesterol en LDL-c in vergelijking met de groep met gezonde kinderen (totaal-c: 5.4±2 mmol/L vs. 4.0±0.8 mmol/L, P<0.001; en LDL-c: 3.6±1.8 mmol/L vs. 2.1±0.9 mmol/L, P<0.001). Beide groepen hadden een HDL-c concentratie van 1.5±0.3 mmol/L.

• Kinderen met FH hadden een verhoogde LDL-aggregatie ten opzichte van gezonde kinderen (P<0.001). Na correctie voor apoB-levels was LDL-aggregatie nog steeds significant verhoogd (P<0.01)

• De cholesteroleffluxcapaciteit was significant lager in kinderen met FH in vergelijking met gezonde kinderen (P<0.001). Vergelijkbare data werden verkregen na correctie voor apoA-I waarden.

• De LCAT, CETP, PLTP, en PON1 enzymactiviteit was vergelijkbaar tussen FH en gezonde kinderen

• Na verdere correcties voor geslacht, leeftijd, en BMI was de gevoeligheid van LDL om aggregaten te vormen nog steeds significant verhoogd (P<0.01) en was cholesteroleffluxcapaciteit nog steeds significant verlaagd (P<0.001) bij kinderen met FH in vergelijking met gezonde kinderen.

• De metabolische assay toonde een positieve associatie van LDL-aggregatie met LDL-subklassen, ApoB, en LDL partikeldiameter. En wanneer gecorrigeerd werd voor ApoB, werd een negatieve associatie met VLDL-partikels, kleinste HDL-partikels (S-HDL en M-HDL), en VLDL-grootte gevonden. Het profiel van associatie tussen cholesteroleffluxcapaciteit en metabolieten was een spiegelbeeld van de LDL-aggregatie associatiedata, zij het met minimale verschillen.

• Er was een omgekeerd verband tussen de regressiecoëfficiënten van LDL-aggregatie en cholesteroleffluxcapaciteit met behulp van data van alle metabolische biomarkers (R² = 0.77, P<0.001).

Conclusie

Kinderen met FH hadden LDL-partikels met een verhoogde atherogeniciteit en een afgenomen functie van HDL in vergelijking met gezonde kinderen.

Christensen suggereerde aan het eind dat veranderingen in LDL-receptorfunctie, plasma LDL-concentraties, en de cumulatieve cholesterollast in FH gezamenlijk de overkoepelende drivers en gemeenschappelijke noemers kunnen zijn die deze factoren aan een biologisch relevante context koppelen.

-Onze verslaglegging van EAS 2021 is gebaseerd op de informatie die beschikbaar is gesteld tijdens het congres -