Combinatietherapie van bempedoïnezuur en PCSK9i verlaagt LDL-c verder in hypercholesterolemie
Deze studie toonde aan dat LDL-c waarden na 2 maanden verder werden verlaagd met bempedoïnezuur als aanvulling op een PCSK9i-therapie bij patiënten met hypercholesterolemie in vergelijking met diegenen met een PCSK9-remmer en placebo.
Lipid lowering with bempedoic acid added to a proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitor therapy: A randomized, controlled trialLiteratuur - Rubino J, MacDougall DE, Sterling LR, et al. - J Clin Lipidol. May 2021, DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacl.2021.05.002
Introductie en methoden
Statines zijn de eerstelijnstherapie voor verlagen van LDL-c. Patiënten kunnen echter intolerant zijn voor statines en minder dan de helft van alle patiënten die in aanmerking komen krijgen de aanbevolen hoog-intensiteit statine therapie [1-4]. Daarom moeten combinatietherapieën met en zonder statines verder worden onderzocht.
Bempedoïnezuur is een ATP citraat lyase remmer die als monotherapie of als aanvulling op statines en/of ezetimibe LDL-c waarden significant verlaagde in patiënten met hypercholesterolemie [5-7]. Bempedoïnezuur en PCSK9i resulteren allebei in upregulatie van hepatische LDL receptoren; bempedoïnezuur door de expressie van LDLR te verhogen en de PCSK9-remmer door afbraak van de receptor te remmen. Of deze twee therapieën gecombineerd LDL-c waarden verder zouden kunnen verlagen is nog niet onderzocht.
Deze fase 2, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, parallel-groep studie includeerde van 7 april 2017 tot 29 januari 2018 patiënten met hypercholesterolemie uit de Verenigde Staten. De studie werd in drie fases uitgevoerd: 1) een screening/wash-out periode van 1.5 maand inclusief stopzetting van alle LLTs, 2) een periode van 3 maanden waarin de patiënten PCSK9i therapie kregen (evolocumab 420 mg/3.5mL maandelijkse injectie), 3) en een periode van 2 maanden waarin patiënten gerandomiseerd (1:1) werden naar 180 mg bempedoïnezuur eenmaal daags of placebo terwijl ze de PCSK9i-therapy voortzetten. Patiënten die geïncludeerd werden hadden nuchtere LDL-c waarden van ≥4.1 mmol/mL (≥160 mg/dL) vóór behandeling met een PCSK9-remmer en na een wash-out van andere LLT, en LDL-c waarden van ≥1.8 mmol/L (≥70 mg/dL) terwijl ze voorafgaand aan randomisatie een stabiele PCSK9i therapie kregen. Patiënten met FH, hypertriglyceridemie, diabetes en CVD, PAD of cerebrovasculaire ziekte werden uitgesloten. Het primaire eindpunt was percentage verandering van baseline LDL-c tot 2 maanden na randomisatie. De secundaire effectiviteitseindpunten in de randomisatiefase omvatten percentage verandering van baseline tot 2 maanden in ApoB, non-HDL-c, totaal cholesterol (TC), en hsCRP waarden. De verkennende eindpunten waren percentage verandering van baseline tot 2 maanden in TG, Lp(a), en HDL-c levels. Ook werden veiligheid en verdraagbaarheid onderzocht door middel van nadelige events.
Belangrijkste resultaten
- Bempedoïnezuur behandeling verlaagde na 2 maanden significant de LDL-c waarden (-27.5% least square [LS] gemiddelde verandering vanaf baseline) in vergelijking met placebo (2.8%). Het verschil in LS gemiddeldes tussen bempedoïnezuur en placebo behandeling was -30.3% (95% CI: -41.3% tot -19.2%, P<0.001).
- Na 1 maand had 61.5% van de patiënten met bempedoïnezuur hun LDL-c streefwaarden van<1.8 mmol/L (70 mg/dL) bereikt in vergelijking met geen enkel persoon in de placebogroep. Na 2 maanden had 40.7% van de patiënten die behandeld werden met bempedoïnezuur LDL-c streefwaarden van <1.8 mmol/L (70 mg/dL) vs. 3.8% in de placebogroep.
- Behandeling met bempedoïnezuur resulteerde in significante verlagingen van ApoB (P<0.001), non-HDL-c (P<0.001), TC (P<0.001), en hsCRP (P=0.029). Percentage veranderingen in Lp(a), HDL-c, en TG waren vergelijkbaar tussen de behandelarmen.
- Toevoeging van bempedoïnezuur aan PCSK9i-therapie werd goed getolereerd en had een veiligheidsprofiel vergelijkbaar met dat van patiënten met placebo en een PCSK9i.
Conclusie
De toevoeging van bempedoïnezuur aan een PCSK9i therapie gedurende 2 maanden verlaagde de LDL-c waarden verder bij patiënten met hypercholesterolemie in vergelijking met diegenen met PCSK9-remmer en placebo. De toevoeging van bempedoïnezuur was veilig en werd goed verdragen.
Referenties
1. Klimchak AC, Patel MY, Iorga S¸R, et al. Lipid treatment and goal attainment characteristics among persons with atherosclerotic cardiovascular disease in the United States. Am J Prevent Cardiol. 2020;1. doi:10.1016/j.ajpc.2020.100010.
2. Ray KK, Molemans B, Schoonen WM, et al. EU-wide cross-sectional observational study of lipid-modifying therapy use in secondary and primary care: the DA VINCI study. Eur J Prev Cardiol. 2020. August 28, 2020. Aug 28;zwaa047.
3. Cannon CP, de Lemos JA, Rosenson RS, et al. Getting to an ImprOved understanding of low-density lipoprotein-cholesterol and dyslipidemia management (GOULD): methods and baseline data of a registry of high cardiovascular risk patients in the United States. Am Heart J. 2020;219:70–77.
4. Navar AM, Wang TY, Li S, et al. Lipid management in contemporary community practice: results from the Provider Assessment of Lipid 455 Management (PALM) Registry. Am Heart J. 2017;193:84–92.
5. Pinkosky SL, Newton RS, Day EA, et al. Liver-specific ATP-citrate lyase inhibition by bempedoic acid decreases LDL-C and attenuates atherosclerosis. Nat Commun. 2016;7:13457.
6. Ray KK, Bays HE, Catapano AL, et al. Safety and efficacy of bempedoic acid to reduce LDL cholesterol. N Engl J Med. 2019;380:1022–1032.
7. Thompson PD, MacDougall DE, Newton RS, et al. Treatment with ETC-1002 alone and in combination with ezetimibe lowers LDL cholesterol in hypercholesterolemic patients with or without statin intolerance. J Clin Lipidol. 2016;10:556–567.