Eerste resultaten van op CRISPR-Cas9-gebaseerde therapie gericht op knockout van TTR gen in ATTR amyloïdose
CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing for Transthyretin Amyloidosis
Literatuur - Gillmore JD, Gane E, Taubel J et al., - NEJM 2021, DOI: 10.1056/NEJMoa2107454Introductie en methoden
Transthyretine amyloïdose (ATTR amyloïdose) wordt gekenmerkt door ophoging van amyloïdefibrillen die bestaan uit misgevouwen transthyretine (TRR) eiwit. Het klinische fenotype van ATTR amyloïdose bestaat uit polyneuropathie, cardiomyopathie of hartfalen en ATTR amyloïdose is geassocieerd met verkorte levensduur.
Therapieën voor patiënten met ATTR amyloïdose zijn gericht op het verminderen van amyloïde vorming door het stabiliseren van TTR of door remming van TTR eiwitsynthese [1-4]. Deze therapieën resulteren in verbeterde uitkomsten, maar langdurige toediening is nodig om TTR knockdown te behouden.
Gebruik van het CRISPR-Cas9 systeem voor in vivo gen editen kan de beperkingen van op mRNA gerichte-gebaseerde genuitschakeling. ATTR amyloïdose is een ideaal target voor deze therapie omdat het een mongenetische ziekte is, TTR beperkte en normaal gesproken specifieke functie heeft en TTR bijna volledig geproduceerd in de lever. De op CRISPR-Cas9-gebaseerde therapie NTLA-2001 is ontwikkeld om het TTR gen te editen in hepatocyten. Preliminaire data in diermodellen toonden grote aanhoudende afname in serum TTR eiwitniveaus [5,6].
Deze studie rapporteerde interim data van een momenteel lopende, fase I, open-label, multicenter studie die eenmalige toenemende doses van NTLA-2001 voor TTR editen en knockout onderzocht in patiënten met erfelijke ATTR amyloïdose met polyneuropathie. Patiënten werden behandeld met een eenmalige dosis van NTLA-2001 (RNA dosis van 0.1 mg per kg lichaamsgewicht of 0.3 mg per kg lichaamsgewicht). Patiënten warden gemonitord voor bepaling van bijwerkingen en laboratoriumbevindingen. Uitkomst van deze analyse met 6 patiënten is TTR eiwitniveaus op baseline in vergelijking met niveaus op dag 28.
Belangrijkste resultaten
- Bijwerkingen die optraden tijdens of na behandeling waren mild (graad 1) en gerapporteerd in 3 van de 6 patiënten. Geen ernstige bijwerkingen werden gerapporteerd. D-dimeer was verhoogd 4-24 uur na toediening in 5 van de 6 patiënten en keerde terug naar baseline op dag 7.
- Afnames van baseline TTR eiwitniveaus werden gezien op dag 14 en grotere afnames werden gezien op dag 28. Op dag 28 was de gemiddelde TTR afname 52% in de groep met 0.1 mg per kg en 87% in de groep met 0.3 mg per kg.
- Effect van NTLA-2001 was reproduceerbaar in patiënten met ieder dosisniveau, met afnames op dag 28 van 47% tot 56% in de 0.1 mg per kg groep en 80-90% in de 0.3 mg per kg groep.
Conclusie
Deze interimdata van een lopende studie evalueerde toediening van NTLA-2001 in patiënten met erfelijke ATTR amyloïdose toonden grote afname in serum TTR eiwitniveau in zes patiënten, met een gemiddelde 52% afname in de groep die 0.1 mg per kg nam en 87% afname in de groep die 0.3 mg per kg ontving. Deze eerste resultaten tonen klinisch proof of concept voor in vivo CRISPR-Cas9-gemedieerde gen editing als therapeutische strategie.
Deel deze pagina met collega's en vrienden: