Therapeutische dosis van heparine verbetert uitkomsten niet in ernstig zieke COVID-19-patiënten

Therapeutic Anticoagulation with Heparin in Critically Ill Patients with Covid-19

Literatuur - The REMAP-CAP, ACTIV-4a, and ATTACC Investigators, et al. - NEJM 2021, doi:10.1056/NEJMoa2103417

Introductie en methoden

Laagmoleculairgewicht heparines hebben anti-inflammatoire effecten en mogelijk ook antivirale effecten [1,2]. Er zijn rapportages van verhoogd risico op trombose in patiënten met COVID-19. Daarom zijn antistolling strategieën met hogere dosis antistolling geïncludeerd in guidance statements [3,4] voor de behandeling van COVID-19 patiënten, vooral voor diegenen die ernstig ziek zijn [3,4]. Werkzaamheid en veiligheid van therapeutische dosis antistolling om uitkomsten te verbeteren in COVID-19 patiënten zijn echter onvoldoende bepaald.

Dit was een internationale, adaptieve, multiplatform, gerandomiseerde, gecontroleerde trial om het effect van een initiële strategie van therapeutische dosis antistolling met ongefractioneerde of laagmoleculairgewicht heparine op overleving in het ziekenhuis en duur van ondersteuning van CV of respiratoire organen op intensive care unit (ICU)-niveau in patiënten met COVID-19 die ernstig ziek waren.

De platforms van de trials REMAP-CAP, ACTIV-4a en ATTACC stelden protocollen en analyseplannen om het genereren van bewijsvoering te versnellen en externe validiteit van resultaten te maximaliseren. Alle 3 platforms includeerden patiënten die in het ziekenhuis waren opgenomen voor ernstige COVID-19. Ernstig COVID-19 was gedefinieerd als COVID-19 die resulteerde in behoefte aan ondersteuning van respiratoire of CV organen op ICU-niveau in een ICU. Patiënten werden gerandomiseerd om therapeutische dosis antistolling met ongefractioneerde of laagmoleculairgewicht heparine te ontvangen of naar de groep met standaardzorg van farmacologische tromboseprofylaxe in een open-label wijze. Primaire uitkomst was dagen zonder orgaanondersteuning, bepaald op een ordinale schaal die sterfte in het ziekenhuis (waarde van -1) combineerde met aantal dagen vrij van CV of respiratoire orgaanondersteuning tot 21 dagen in patiënten die overleefden tot ziekenhuisontslag.

Randomisatie begon in april 2020 en inclusie stopte in dec 2020 nadat een interim analyse futiliteit toonde. Deze analyse toonde resultaten van de primaire analyse met inclusie van 1098 patiënten met ernstige bewezen COVID-19.

Belangrijkste resultaten

Mediane waarde van dagen vrij van orgaanondersteuning was 1 (IQR -1 tot 16) in patiënten gerandomiseerd naar therapeutische dosis antistolling, en mediane waarde was 4 (IQR -1 tot 16) in patiënten toegewezen naar standaardzorg van farmacologische tromboseprofylaxe (OR 0.67-1.03).
62.7% Van patiënten in de therapeutische dosis antistollingsgroep en 64.5% in de standaardzorg van tromboseprofylaxe-groep overleefden tot ziekenhuisontslag (OR 0.84, 95%ICI: 0.64-1.11).
Er waren minder patiënten met majeure trombotische events in de groep gerandomiseerd naar therapeutische dosis antistolling dan in de groep met standaardzorg van farmacologische tromboseprofylaxe (6.4% vs. 10.4%), maar de incidentie van de secundaire effectiviteitsuitkomst van majeure trombotische events of sterfte was vergelijkbaar in de twee groepen (respectievelijk 40.1% en 41.1%).
Majeure bloedingsevents gebeurden in 3.8% van de patiënten in de therapeutische dosis antistolling groep en in 2.3% van diegenen toegewezen naar de standaardzorg tromboseprofylaxe-groep.

Conclusie

In patiënten met COVID-19, die ernstig ziek waren was initiële strategie van therapeutische dosis antistolling met ongefractioneerde of laagmoleculairgewicht heparine niet geassocieerd met groter aantal dagen vrij van CV of respiratoire orgaanondersteuning, en ook niet met verhoogde overleving tot ziekenhuisontslag in vergelijking met standaardzorg farmacologische tromboseprofylaxe.

Deze resultaten verwerpen de hypothese dat een routine therapie van therapeutische dosis antistolling gunstig is voor patiënten met ernstige COVID-19.

Redactioneel commentaar

In zijn redactionele commentaar somt Hugo ten Cate verschillende verklaringen op voor de verschillende resultaten tussen ernstig zieke patiënten en diegenen met matige ziekte. In de ernstig zieke patiënten was therapeutische dosis antistolling met ongefractioneerde of laagmoleculairgewicht heparine niet geassocieerd met verbeterde uitkomsten en in de matige zieke patiënten verhoogde therapeutische dosis van heparine of LMWH de kans of overleving tot ziekenhuisontslag met een verminderde behoefte aan orgaanondersteuning, maar dit ging ten koste van meer bloedingen dan met de tromboseprofylaxe (1.9% vs. 0.9%). Hij vroeg zich af welke conclusies te trekken van deze gemengde data.

Ten eerste, ondersteunen deze bevindingen niet het gebruik van therapeutische dosis heparine of LMWH in ernstig zieke patiënten. En ten tweede blijft onduidelijk welke dosis van tromboseprofylatische medicatie gegeven moet worden aan matig zieke patiënten met COVID-19.

Ten Cate sluit af door te schrijven: “Ondanks de signalen van gunstige effecten van antistolling in niet-ernstige patiënten met Covid-19, moeten artsen omgaan met belangrijke zaken omtrent het gebrek aan inzicht over de mechanismen waardoor heparine of LMWH wel (of geen) bescherming geven en de vraag of het individuele bloedingsrisico zwaarder weegt dan het voordeel. Zoals wijlen Ed Salzman concludeerde in de begindagen van klinisch onderzoek naar LMWH: een veelbelovende innovatie in antitrombotische behandeling, maar de jury is er nog niet over uit.“

Referenties

Toon referenties

Vind dit artikel online op N Eng J Med Vind het redactionele commentaar op N Eng J Med