Elk decennium eerder starten met LDL-c verlaging is geassocieerd met stapsgewijze toename in levenslang CV risicoreductie

Nature-PCSK9: A NATUrally Randomized ‘target’ trial Evaluating a yearly vaccine-like strategy to lower LDL by inhibiting PCSK9 on the lifetime risk of major coronary events

Gepresenteerd op het ESC congres 2021 door: Prof. Brian Ference - Cambridge, VK

Introductie en methoden

Er is gesuggereerd dat LDL-c verlaging vroeg in het leven aanzienlijk levenslang risico op CV events kan verlagen, door het vertragen van de progressie van atherosclerose. Mendeliaanse randomisatiestudies laten inderdaad zien dat langdurige blootstelling aan lager LDL-c geassocieerd is met grotere afname van CV events in vergelijking met verlagen van LDL-c later in het leven.

De beschikbaarheid van een 1-jaarlijkse dosis van siRNA tegen PCSK9, dat LDL-c verlaagt met 36%, biedt de mogelijkheid van gebruik van een vaccin-achtige strategie om LDL-c te verlagen en levenslang risico op CV events te verminderen. Optimale timing en leeftijd om te beginnen met LDL-c verlaging zijn onbekend.

Het doel van deze studie was om het effect van een jaarlijkse vaccin-achtige strategie om LDL-c te verlagen door gebruik van een siRNA gericht tegen PCSK9 startend op leeftijd van 30, 40, 50 en 60 jaar te onderzoeken in vergelijking met standaardzorg op levenslang risico op majeure coronaire events.

Het tweede doel was om empirisch te onderzoeken of het voordeel van LDL verlaging beginnend op welke leeftijd dan ook en voor welke duur dan ook proportioneel is aan de cumulatieve afname in LDL (de cumulatieve blootstellings-hypothese).

Om deze doelen te bestuderen, werd een natuurlijk gerandomiseerde target trial gebruikt; een verlenging van het concept van een ‘target’ trial met gebruik van bewijsvoering uit de dagelijkse klinische praktijk door het introduceren van randomisatie en de mogelijkheid om nieuwe therapieën te bestuderen met verlengde follow-up tijd. Het voordeel van LDL-c verlaging door het remmen van PCSK9 met een siRNA op levenslang risico van majeure coronaire events beginnend op welke leeftijd dan ook werd geschat met gebruik van PCSK9 genetische varianten die worden nagebootst door het siRNA.

De studiepopulatie bestond uit 445.754 deelnemers in de UK Biobank, zonder geschiedenis van CVD, diabetes of kanker voor de leeftijd van 30 jaar. Diegenen met LDL-c > 5 mmol/L werden uitgesloten. De primaire uitkomst was levenslang risico op majeure coronaire events (fataal of niet-fataal MI of coronaire revascularisatie).

Belangrijkste resultaten

• In een groep van 60.801 CAD gevallen en 122.504 controles, toonde een Mendeliaanse randomisatiestudie dat lager LDL-c gemeten in mmol-jaren precies het levenslange risico op coronaire events voorspelde op alle leeftijden in deelnemers met levenslange blootstelling aan lager LDL-c door gerandomiseerd erven van PCSK9 gedeeltelijke loss-of-function of door een combinatie van genetische varianten.
• Vergelijkbaar voorspelde lager LDL-c gemeten in mmol-jaren precies het voordeel van verlagen van LDL-c met een monoclonaal antilichaam tegen PCSK9 gedurende elke maand van follow=up in zowel de FOURIER als ODYSSEY trial.
• Analyse toonde een stapsgewijze toename in de proportionele afname in levenslang risico op CV events met ieder eerder decennium dat LDL-c verlaging was gestart door remming van PCSK9 met 1-jaarlijkse dosis van siRNA. Bijvoorbeeld, starten van behandeling in mannen van 60 jaar was geassocieerd met een 27% afname in levenslang risico, terwijl starten met behandeling op 30 jaar geassocieerd was met een 52% afname.
• 36% Afname in LDL-c met 1-jaarlijkse dosis PCSK9 siRNA beginnend op 40 jaar was geassocieerd met grotere verwachte afname in levenslang risico op alle leeftijden in vergelijking met 52% afname in LDL-c met twee-jaarlijkse PCSK9 siRNA gestart op 55 jaar.
• Individuen met hoger baseline LDL-c niveaus hadden een grotere verwachte proportionele afname in levenslang risico als gevolg van PCSK9 siRNA om LDL-c te verlagen op alle leeftijden in vergelijking met individuen met lagere baseline LDL-c niveaus. Echter alle individuen hadden grote verwachte afnames in levenslang risico, zelfs die met LDL-c niveaus ≤2.6 mmol/L, en hadden een stapsgewijze grotere verwachte afnames van levenslang risico met ieder vroeger decennium dat LDL-c verlaging was gestart.

Conclusie

Eerst werd de cumulatieve blootstellings-hypothese voor LDL-c bevestigd. Daarna werd aangetoond dat ieder decennium van eerder starten met LDL-c verlaging door een 1-jaarlijkse dosis van een siRNA tegen PCSK9 geassocieerd is met een stapsgewijze proportionele toename van levenslang risicoreductie op majeure CV events. Matige reducties in LDL-c vroeg in het leven gestart zijn geassocieerd met een grotere afname in levenslang risico in vergelijking met een intensievere LDL-c verlaging later in het leven gestart.

Prof. Ference suggereert dat residueel risico van CV events voornamelijk komt door de cumulatieve blootstelling aan LDL-c voor de initiatie van LDL-c verlaging.

-Onze berichtgeving is gebaseerd op de op het ESC congres verstrekte informatie-