PCSK9 siRNA verlaagt LDL-c in patiënten met en zonder polyvasculaire ziekte

Efficacy and safety of inclisiran in patients with polyvascular disease: pooled, post hoc analysis of the ORION-9, ORION-10 and ORION-11, phase 3 randomised controlled trials

Gepresenteerd op het ESC congres 2021 door: Prof. Wolfgang Koenig - München, Duitsland

Introductie en methoden

Ongeveer 1 op de 4 patiënten met ASCVD heeft polyvasculaire ziekte (PVD), wat gewoonlijk wordt gedefinieerd als ≥2 aangetaste vaatbedden. Inclisiran is een siRNA dat de productie van PCSK9-eiwitten verhindert, wat resulteert in verlaagde LDL-c-spiegels. ORION-9, -10 en -11 waren fase 3 gerandomiseerde gecontroleerde trials die eerder aantoonden dat behandeling met inclisiran het LDL-c verlaagde in vergelijking met placebo. Het doel van deze gepoolde, post-hoc analyse van ORION-9, -10 en -11 was om de werkzaamheid en veiligheid van inclisiran versus placebo te onderzoeken in patiënten met en zonder PVD.

ORION-9, -10 en -11 includeerden patiënten met heterozygote familiaire hypercholesterolemie (HeFH), vastgestelde atherosclerotische cardiovasculaire aandoeningen (ASCVD) of met ASCVD risico equivalent en verhoogd LDL-c ondanks maximaal getolereerde statinetherapie (≥2.6 mmol/L voor HeFH en ASCVD risico equivalent; ≥1.8 mmol/L voor ASCVD). Patiënten werden gestratificeerd op basis van PVD-status. PVD werd gedefinieerd als ≥2 van de volgende aandoeningen: perifeer vaatlijden (PAD), coronaire hartziekte (CHD) of cerebrovasculaire ziekte (CeVD). Patiënten werden gerandomiseerd in 1:1 ratio naar behandeling met ofwel 300 mg inclisiran-natrium of placebo op dag 1, 90, 270 en 450. De patiënten werden gevolgd tot dag 540 (~18 maanden). De patiëntenpopulatie bestond uit 470 patiënten met PVD (228 kregen inclisiran en 242 placebo) en 2984 patiënten zonder PVD (1506 kregen inclisiran en 1478 placebo).

Werkzaamheidseindpunten waren percentuele en absolute veranderingen in LDL-c vanaf baseline tot dag 510, percentuele en absolute veranderingen in LDL-c tussen baseline en het gemiddelde tussen dag 90 en dag 540 (tijdgecorrigeerde verandering), en de procentuele veranderingen in andere atherogene lipiden vanaf baseline tot dag 510. Veiligheidseindpunten waren gerapporteerde TEAE's en TESAE's, frequente TEAE's (≥5% in een groep) en klinisch relevante laboratoriumuitslagen.

Belangrijkste resultaten

• De percentuele verandering in LDL-c vanaf baseline tot dag 510 was significant groter met inclisiran vergeleken met placebo in patiënten met en zonder PVD (met PVD: verschil tussen behandelgroepen (∆) -48.9%, 95%CI -55.6 tot -42.2%, P<0.0001; zonder PVD: ∆-45.8%, 95%CI -53.9 tot -49.1%, P<0.0001). De absolute verandering in LDL-c vanaf baseline tot dag 510 met inclisiran vergeleken met placebo was ∆-1.3 mmol/L (95%CI -1.6 tot -1.3 mmol/L, P<0.0001) in patiënten met PVD en ∆-1.5 (95 %CI -1.5 tot -1.4 mmol/L, P<0.0001) in patiënten zonder PVD. Er was geen verschil in werkzaamheid van inclisiran in patiënten met PVD in vergelijking met patiënten zonder PVD.
• De gemiddelde tijdgecorrigeerde verandering in LDL-c tussen baseline en het gemiddelde tussen dag 90 en dag 540 was ook significant groter met inclisiran in vergelijking met placebo en liet geen verschil zien in werkzaamheid van inclisiran in patiënten met PVD vergeleken met patiënten zonder PVD.
• Percentuele veranderingen in andere atherogene lipiden vanaf baseline tot dag 510 waren ook significant groter met inclisiran vergeleken met placebo in patiënten met PVD (totaal cholesterol ∆-32.6%, 95%CI -36.8 tot -28.5%, P<0.0001, non-HDL-c ∆-47.8%, 95%CI -53.4 tot -42.3%, P<0.0001, ApoB ∆-42.6%, 95%CI -47.3 tot -38.0%, P<0.0001, Lp(a) ∆-26.6%, 95%CI -34.2 tot -19.0%, P<0.0001) en zonder PVD (totaal cholesterol ∆-32.7%, 95%CI -34.1 tot -31.3%, P<0.0001, non-HDL-c ∆-46.6%, 95%CI -48.5 tot -44.6%, P<0.0001 ApoB ∆-42.1%, 95%CI -43.7 tot -40.5%, P<0.001, Lp(a) ∆-23.5%, 95%CI -27.0 tot -20.1%, P<0.0001).
• TEAE’s kwamen ongeveer even vaak voor in de behandelarmen, maar TEAE's werden numeriek vaker gemeld bij patiënten met PVD. Klinisch relevante TEAE's op de injectieplaats werden vaker gemeld in de inclisiran-arm dan in de placebo-arm bij patiënten met en zonder PVD. Alle TEAE's op de injectieplaats waren licht of matig in ernst.

Conclusie

Deze gepoolde, post-hoc analyse van ORION-9, -10 en -11 toonde aan dat inclisiran LDL-c significant verlaagde in vergelijking met placebo in patiënten met en zonder PVD. TEAE’s kwamen in beide behandelarmen ongeveer even vaak voor, behalve milde of matige klinisch relevante TEAE's op de injectieplaats. Die kwamen vaker voor in de inclisiran-arm in vergelijking met de placebo-arm.

-Onze berichtgeving is gebaseerd op de op het ESC congres verstrekte informatie-