ESC debat | Hebben patiënten baat bij omega-3 vetzuren?

Voorzitters: Prof. Magnus Back (Stockholm, Zweden) en prof. Ulrich Laufs (Leipzig, Duitsland)

Inleiding van het onderwerp

Magnus Back (Stockholm, Zweden)

Deze discussie was gericht op de meest recente studies over omega-3 suppletie met tegenstrijdige resultaten; de REDUCE-IT trial en de STRENGTH trial. Naar aanleiding hiervan zijn vragen gesteld over optimale dosering, formulering van omega-3 vetzuren (EPA, DHA of een combinatie), en keuze van placebo. Andere vragen omvatten welke patiënten baat hebben bij omega-3 vetzuren, of consumptie van vis voldoende is en of de response varieert op basis van genetisch profiel? En de hoofdvraag is: Wat is het werkingsmechanisme? Twee protagonisten probeerden deze vragen te beantwoorden in dit debat.

Patiënten hebben baat bij omega-3 vetzuren – PRO

Prof. Christie Ballantyne (Houston, TX, VS)

Ballantyne begon door het proces van wetenschap uit te leggen. Eerst wordt een specifieke hypothese gevormd. Dan wordt een trial uitgevoerd om de hypothese te testen. Vervolgens worden de data geanalyseerd, en sterktes en zwaktes van de eerste studie worden doorgenomen. Uiteindelijk wordt een tweede trial ontworpen en uitgevoerd gebaseerd op de sterktes en zwaktes van de eerste studie.

In dit geval was de eerste studie de JELIS trial, die ontworpen was om de hypothese te testen dat behandeling met zeer gezuiverd EPA ethylester als aanvulling op lipiden verlagende therapieën effectiever is dan behandeling zonder EPA in het verlagen van majeure coronaire events. JELIS was een prospectieve gerandomiseerde open-label geblindeerde eindpunten evaluatie (PROBE) trial. Patiënten in deze trial ontvingen lage dosis statine en de trial werd uitgevoerd in Japan. Deze drie punten gaven aanleiding tot wat bezorgdheid met betrekking tot het ontwerp van de studie.

In de JELIS trial resulteerde toevoeging van EPA (2 gram per dag) in significante verlaging van majeure CHD events met 19% in vergelijking met placebo, zonder indrukwekkende veranderingen in lipiden. Gunstige effecten op majeure CHD events waren groter in diegenen met hoge triglyceriden en laag HDL-c en leek gerelateerd te zijn aan veranderingen in EPA. De trial kreeg destijds niet veel aandacht, omdat er veel gaande was op het gebied van LDL-c verlagende therapieën.

Nadat EPA was onderzocht in een andere kleine trial (ANCHOR trial) werd een grotere uitkomsten trial ontworpen. Deze trial was ontworpen om de zwakheden in de JELIS trial aan te pakken, dus de REDUCE-IT trial was een multinationale, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde trial met hoge-intensiteit statinetherapie als achtergrond therapie. Ook was baseline EPA in de geïncludeerde patiënten lager, en was dit een populatie van voornamelijk secundaire preventie patiënten, aangezien dit de populatie is die het meest baat hadden in de JELIS trial. Verder hadden geïncludeerde patiënten verhoogde triglyceriden op baseline. In REDUCE-IT, verlaagde behandeling met EPA (4 gram per dag) het primaire eindpunt met 25% in vergelijking met placebo. Om power te behalen, had de trial een langere follow-up (mediaan van 4.9 jaar). In zowel REDUCE-IT als JELIS werd de grootste reductie gezien in diegenen met de hoogste EPA niveaus.

De STRENGTH trial testte een andere hypothese: omega-3 carbonzuur (een mix van DHA en EPA) werd onderzocht in een vergelijkbare patiëntenpopulatie (hoog risico met verhoogde triglyceriden), maar met meer primaire preventie patiënten. De trial werd vroeg gestopt vanwege futiliteit. Er was geen verschil in het primaire eindpunt tussen de omega-3 CA subgroep en de placebogroep.

Verschillen tussen REDUCE-IT en STRENGHT omvatten: een grotere proportie van secundaire preventie patiënten in de REDUCE-IT trial, een grotere proportie van patiënten op hoge-intensiteit statine in STRENGTH, hogere mediaan van triglyceriden in STRENGTH en grotere afnames in apoB en hs-CRP in REDUCE-IT.

Andere verschillen tussen de trials omvatten de actieve behandeling, placebo (minerale olie in REDUCE-IT vs. maisolie in STRENGTH), follow-up (4.9 jaar in REDUCE-IT vs. 3.5 jaar in STRENGTH), eindpunten (waren een beetje verschillend), event rates (hoger in REDUCE-IT), EPA levels (hoger in REDUCE-IT). Dus vroeg Ballantyne zich af, hoe kunnen de verschillen in uitkomsten worden verklaard? Niet door de afname in triglyceriden, dat is duidelijk. Berekeningen (tijdens evaluaties door de FDA) van het effect van minerale olie toonden dat deze een minimaal effect op risicoreductie had. Ballantyne ging door en merkte op dat icosapent ethyl en omega-3CA verschillende medicaties zijn met mogelijk verschillende antitrombotische en anti-inflammatoire effecten.

Hij toonde de moleculaire structuren van EPA, DHA en DPA. Hogere dosis van EPA resulteerde in hogere niveaus van DPA dan met DHA. Ook hebben EPA en DHA verschillende biologische effecten. EPA resulteert in E-Resolvins en DHA in D-Resolvins, met verschillen in oxidaties. Verder hebben EPA en DHA verschillende effecten op membraanelasticiteit, voornamelijk in de aanwezigheid van hoog cholesterol.

Hij maakte vervolgens een vergelijking met steroïde geslachtshormonen. Er zijn kleine verschillen in de moleculaire structuur van testosteron, estradiol en cholesterol. Maar zou een trial die het effect van een mix van testosteron plus estradiol onderzocht dezelfde hypothese testen als een trial met alleen estradiol? ‘Nee’, zei hij. Dus, test een trial die het effect van een mix van DHA plus EPA onderzoekt dezelfde hypothese als een studie die puur EPA onderzoekt? Het antwoord hier is ook ‘nee’.

Ballantyne concludeerde dat de mechanismes van EPA zeer waarschijnlijk gerelateerd zijn aan biologische effecten op vasculaire biologie waaronder het oplossen van inflammatie.

Patienten hebben baat bij omega-3 vetzuren – CON

Prof. Michael Lincoff (Cleveland, OH, VS)

Lincoff toonde in zijn weerwoord veel van dezelfde data maar met een ander gezichtspunt. Hij zei dat we niet alleen over twee trials praten, maar over het gehele veld van visolieconsumptie en uitkomsten.

De eerste suggestie van baat bij omega-3-vetzuren kwam van observationele studies met natuurlijke visolieconsumptie. Een opvolgende gerandomiseerde trial van een dieet met vis of met suppletie van visolie toonde voor allebei geen voordeel (DART-2 trial). Hierna zijn grote trials uitgevoerd met verschillende formuleringen van visolie in verschillende populaties (ORIGIN, VITAL, ASCEND) die allemaal geen gunstige effecten toonden. Een meta-analyse van >10 trials in >70.000 patiënten toonde geen effect op CV uitkomsten. Dit was voor de REDUCE-IT trial, die wel CV voordeel toonde met gezuiverd EPA.

In de STRENGTH trial werden vrije vetzuren in plaats van ethylesters gebruikt. Volgens Lincoff werd verwacht dat deze nieuwe formulering de mogelijkheid gaf voor bepaalde voordelen van bio-beschikbaarheid, omdat omega-3 carbonzuur (CA) vrij wordt opgenomen en geen hydrolyse behoeft door lipase in de pancreas. Het kan daarom eenmaal daags worden genomen onafhankelijk van maaltijden.

Vervolgens presenteerde Lincoff het ontwerp en de resultaten van de STRENGTH trial. Er was geen effect van omega-3 CA op het primaire eindpunt. Hoewel de trial korter was dan REDUCE-IT was er geen suggestie dat de lijnen op welke punt dan ook uit elkaar gingen. En er was geen relatie tussen behaald EPA niveau en uitkomsten.

Dus waarom was STRENGTH neutraal maar REDUCE-IT gunstig, vroeg hij. Het is niet aannemelijk dat dit wordt veroorzaakt door hoge EPA niveaus, omdat EPA niveaus ook substantieel waren verhoogd in STRENGTH. Het is ook niet aannemelijk dat DHA toxisch is, omdat er geen data zijn om dit te ondersteunen en in biologische modellen lijkt het zelfs gunstige effecten te hebben. Het is ook niet aannemelijk dat dit verklaard kan worden door de trialpopulatie. Hoewel REDUCE-IT meer patiënten met vastgesteld CVD includeerde, was er geen verschil in subgroep analyses. Toen noemde Lincoff het gebruik van minerale olie in REDUCE-IT, wat een controversieel punt is geworden en volgens Lincoff is dit onderwerp geminimaliseerd. De maisolie die gebruikt werd in STRENGTH heeft geen aanzienlijke effecten, maar de minerale olie in REDUCE-IT resulteerde in een 10% toename in LDL-c, 8% toename in apoB en 32% toename in hsCRP. Wanneer data van STRENGTH en REDUCE-IT werden gecombineerd met gebruik van hetzelfde eindpunten (Lincoff erkende de beperkingen van deze analyse) was het percentage events hetzelfde in de omega-3 CA groep, de maisoliegroep en de icosapent ethyl groep. De minerale olie groep in de REDUCE-IT trial had een hoger percentage events dan de andere groepen, wat mogelijk veel van de gunstige effecten van icosapent ethyl kan verklaren.

De nadelige effecten van visolie zijn niet triviaal, zei Lincoff, met atriumfibrilleren (AF) als de meest belangrijke; een 70% toename werd gezien in STRENGTH. Ook REDUCE-IT en OMEMI toonden een toename in AF.

Er zijn twee andere ondersteunende trials voor REDUCE-IT; de imaging studie EVAPORATE en JELIS. EVAPORATE toonde een voordeel van icosapent ethyl. Maar dat voordeel lijkt vreemd volgens Lincoff. Het volume van low attenuation plaque bij follow-up in de twee armen was hetzelfde. Het was het volume op baseline dat verschillend was tussen de twee armen en het voordeel opleverde. Verder werd een 109% toename in volume van low attenuation plaque gezien in de placebo arm over een periode van 18 maanden, terwijl dit nooit eerder werd gezien in andere imaging studies. In IVUS studies is dit gemiddeld 1 tot 2%. Deze resultaten suggereren nadelige effecten van minerale olie.

Dan de JELIS trial. Voordeel werd gezien met EPA, maar er waren veel beperkingen in deze studie en deze studie reflecteert niet het handelen in de huidige praktijk. Naast het open-label ontwerp, was het baseline LDL-c 180 mg/dL en patiënten werden alleen maar behandeld met lage dosis statine.

Prof. Chris Packard (Glasgow, VK) gaf commentaar op deze discussie. Volgens hem is de echte vraag, wat is het werkingsmechanisme dat betrekking heeft op deze twee trials, met name EPA vs. DHA?

Hij gaf een samenvatting van de data in 1 slide en presenteerde opties. De eerste is lipoproteïne synthese in de lever. Zowel EPA als DHA verlagen VLDL productie in de lever door het verhogen van FA oxidatie, resulterend in verlaging van triglyceriden. Triglyceride verlaging was vergelijking in REDUCE-IT en STRENGTH. En hoewel wat gunstige effecten mogelijk zijn door TG verlaging in REDUCE-IT, is totale risicoreductie niet gerelateerd aan TG of verandering in TG.

Ten tweede heeft visolie matige effecten op andere lipoproteïnen, zoals remnants, LDL-c en HDL-c. Maar gezien de veranderingen gezien in de trials is het lastig aan te nemen dat veranderingen in lipoproteïnen gerelateerd zijn aan risicoreductie in CV uitkomsten.

Ten derde zijn mogelijk processen zoals oxidatie, inflammatie, cel-signalering en trombose betrokken. Na vele decennia van onderzoek is er nog niets uitgekomen dat een sterke aanwijzing is om de verschillen in bevindingen te verklaren zei Packard. Er zijn echter nieuwere studies die inzicht kunnen geven. EPA stabiliseert mogelijk cholesterol membraanrafts en DHA doet dit niet. De transitie van macrofaag foamcellen tot necrotische inflammatoire cellen is afhankelijk van de cholesterol-load in het membraan en is mogelijk veranderd in de aanwezigheid van gestabiliseerde rafts door EPA, terwijl dit niet gebeurd door DHA.

Hij eindigde met het voorstel om aan te nemen dat het onmogelijk is dat beide trials zo slecht werden uitgevoerd dat de één precies het foute antwoord gaf en de andere precies het goede antwoord. De minerale olie draagt mogelijk een klein beetje bij aan het gunstige effect, maar verklaart het niet volledig. Hij quote toen Sherlock Holmes: “Wanneer je het onmogelijke hebt verwijderd, wat overblijft, hoe onwaarschijnlijk ook, moet de waarheid zijn”.

Ten slotte merkte hij nog op dat er grote uniformiteit was van risicoreductie in alle subgroepen van REDUCE-IT, wat suggereert dat het mechanisme niet verklaard wordt door inflammatie of TG-verlaging, maar door een aanpassing van de kern van het atherogene proces.

Tijdens de discussie vroeg Ulrich Laufs de discussanten welke trials ze zouden willen ontwerpen. Michael Lincoff antwoordde dat hij graag een trial zou willen zien in een hoog risico populatie (voornamelijk patiënten met vastgesteld CVD), goed behandeld op maximaal getolereerde LDL-c verlagende therapieën, gerandomiseerd naar een neutrale placebo of een gezuiverd EPA formulering. EPA plus DHA is nu voldoende onderzocht; er is een hele kleine kans dat een toekomstige trial met EPA plus DHA formulering gunstige effecten zou laten zien.

Ulrich Laufs vroeg toen: “Wat zijn de meeste belangrijke experimenten die gedaan moeten worden?” Chris Packard zei dat de biologie van macrofagen in individuen behandeld met EPA of DHA nog bestudeerd moet worden, in aanvulling op trombotische en anti-inflammatoire effecten. “We moeten tot de bodem van dit komen om te begrijpen hoe EPA werkt”, concludeerde Packard.

Lees onze samenvatting van de REDUCE-IT trial Lees onze samenvatting van de STRENGTH trial