Factor XIa-remmer effectief in VTE-preventie na knieartroplastiek

Milvexian For Prevention of Venous Thromboembolism After Elective Knee Arthroplasty: The AXIOMATRIC-TKR Study

Gepresenteerd op de American Heart Association’s Scientific Sessions 2021 door: Jeffrey Weitz - McMaster University, Hamilton, ON, Canada.

Introductie en methoden

Achtergrond

Milvexian is een potente en specifieke kleine moleculaire remmer van factor XIa. Het wordt snel opgenomen na orale toediening en heeft een halfwaardetijd van ~12 uur in gezonde vrijwilligers. Factor XIa is een spannend doelwit voor nieuwe antistollingstherapie, omdat er in toenemende mate bewijsvoering is dat factor XI belangrijk is bij trombose, maar overbodig bij hemostase. Factor XI remmers zijn daarom mogelijk veiliger dan remmers van downstream targets. Eerder studies hebben aangetoond dat parenterale factor XI remmers trombose voorkomen na electieve knieoperatie. Deze studie onderzocht of orale milvexian de incidentie van postoperatieve VTE verlaagde.

Studieontwerp

De AXIOMATIC-TKR trial was een fase 2, open-label, dosisstudie waarin orale milvexian werd vergeleken met subcutane enoxaparine als tromboseprofylaxe na electieve knieartroplastiek. Events werden beoordeeld door een geblindeerde commissie. 1242 Individuen die unilaterale knievervangende operatie ondergingen werden gerandomiseerd naar 6 verschillende doses van milvexian (van 25 mg tot 200 mg eenmaal of tweemaal daags) of naar enoxaparine, dat 12-24 uur na operatie gestart werd tot een verplichte venografie in het geopereerde been na 10-14 dagen. Inclusie in groep van milvexian 25 mg eenmaal daags werd gestopt wegens futiliteit, en een groep met milvexian 50 mg werd gestart.

Primaire uitkomst

De primaire werkzaamheidsuitkomst was veneuze trombo-embolie of sterfte door alle oorzaken en de belangrijkste veiligheidsuitkomst was bloedingen (een samenstelling van ISTH majeure bloeding, klinisch relevent niet-majeure en mineure bloeding). Follow-up was 30 dagen.

Belangrijkste resultaten

• Het percentage VTE met de gecombineerde tweemaal daagse doses was 12.2% (P<0.0001 vs. een vooraf gespecificeerde 30% criterium).
• Er was een dose-response relatie voor tweemaal daags en eenmaal daags milvexian.
• Percentage VTE was significant lager met ≥100 mg per dag dan enoxaparine.
• Percentage alle bloedingen was vergelijkbaar met milvexian en enoxaparine. Percentage serieuze bijwerkingen of bijwerking die leidden tot stoppen van de behandeling was vergelijkbaar tussen patiënten die milvexian namen en patiënten die enoxaparine namen.
• aPTT ratio was verlengd met milvexian, in een dosisafhankelijke manier, maar er was geen toename in majeure of klinisch relevante niet-majeure bloeding in het bereik van milvexian 25 mg tot 400 mg per dag.

Conclusie

Postoperatieve FXIa remming met orale milvexian verlaagde het percentage VTE events na 30 dagen in patiënten die een electieve knie vervangende operatie ondergingen in vergelijking met enoxaparine, en het is geassocieerd met een lager risico op bloedingen. Jeffrey Weitz zei dat milvexian momenteel wordt onderzocht in een studie voor secundaire preventie van beroerte.

Discussie

De discussant Tracy Wang, MD (Duke University, Durham, NC, VS) noemde enkele sterktes en vragen die deze studie opwierp op. De sterktes omvatten de geblindeerde verkenning van een reeks doses en dosisfrequenties. De vragen die in haar opkwamen gingen over de verplichte venogram, symptomatische vs. asymptomatische VTE events, en proximale vs. distale locatie van VTE events.

Op het eind vroeg ze zich af wat er hierna gaat gebeuren met betrekking tot de FXIa remmers. De opties zullen variëren naar gelang de patiënt en gezondheidszorgsetting, de orthopedische chirurgen moeten nog overtuigd worden (aspirine wordt nog vaak gebruikt, en DOACs hebben mogelijk de voorkeur boven enoxaparine), en de vraag over het bloedingsvoordeel moet nog worden beantwoord.

-Onze rapportage is gebaseerd op de informatie die wordt verstrekt tijdens AHA Scientific Sessions 2021-

De bevindingen van deze studie werden gelijktijdig gepubliceerd in N Eng J Med