Omkering van antiplaatjeseffect van P2Y12i door monoclonaal antilichaamfragment

REVERSE-IT: Effect of Bentracimab on Platelet Inhibition and Hemostasis in Patients on Ticagrelor with Major Bleeding or Requiring Urgent Procedures

Gepresenteerd op het American Heart Association’s Scientific Sessions 2021 door: Deepak Bhatt - Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA, VS.

Introductie en methoden

Achtergrond

De P2Y12-remmer ticagrelor heeft aangetoond effectief te zijn in een grote reeks patiënten, aangetoond in de PLATO, PEGASUS, THEMIS, THEMIS-PCI en THALES trials. Vergelijkbaar met andere antiplaatjesmiddelen, zijn er zorgen over bloedingen geassocieerd met dringende of spoedeisende invasieve procedures in patiënten die ticagrelor gebruiken. Omdat plaatjestransfusie geen optie is voor de omkering van de antiplaatjeseffecten van ticagrelor, is er behoefte aan een snel werkend omkeringsmiddel.

Ticagrelor is een reversibel antiplaatjesmiddel. Deze eigenschap heeft geleid tot de ontwikkeling van bentracimab, een recombinant humaan monoclonaal antillichaamfragment dat bindt aan vrije ticagrelor met hoge affiniteit en specificiteit.

Een fase 1 en fase 2a trial waarin gezonde vrijwilligers werden gerandomiseerd naar bentracimab of placebo toonde dat bentracimab resulteerde in directe en aanhoudende omkering van het effect van ticagrelor met een bolus en verlengde infusie.

Studieontwerp

REVERSE-IT is een multicenter, open-label, prospectieve, enkele-arm studie in ten minste 200 patiënten die zich presenteren met ongecontroleerde majeure of levensbedreigende bloeding of die dringende operatie of invasieve procedures nodig hebben. Inclusie is momenteel gaande en patiënten die ticagrelor hebben gebruikt in de 3 voorafgaande dagen en die omkering van het effect van ticagrelor nodig hebben komen in aanmerking. De resultaten die gepresenteerd werden waren van een vooraf gespecifieerde interimanalyse. Er waren 122 chirurgische patiënten en 7 bloedingspatiënten voor analyse van omkering, en 113 chirurgische patiënten en 9 bloedingspatiënten voor analyse van effectieve hemostase.

Primaire uitkomst

Het primaire eindpunt van omkering was het minimum percentage remming van plaatjesreactiviteit unit (PRU) binnen 4 uur na starten met bentracimab bepaald met de Verify Now PRUTest plaatjesfunctie-assay.

Het primaire hemostase eindpunt was het behalen van effectieve hemostase binnen 24 uur na bentracimab met gebruik van gestandaardiseerde definities voor ongecontroleerde majeure bloeding of urgent operatie of invasieve procedure.

Belangrijkste resultaten

• Er was significante omkering met bentracimab van het effect van ticagrelor gemeten door % remming van PRU na 4 uur. Op alle tijdspunten gemeten tijdens de eerste 24 uur was er een hoge significante mate van omkering bepaald met de PRUTest.
• Wanneer de VASP test gebruikt werd om plaatjesreactiviteit index (PRI) te meten, werd een vergelijkbaar resultaat voor omkering door bentracimab gezien.
• Het voordeel door bentracimab was vergelijkbaar in chirurgische en bloedings-patiënten.
• Beoordeelde behaalde hemostase werd gezien in 100% van de chirurgische patiënten en in 77.8% van de bloedingspatiënten.
• Er was geen bewijsvoering van plaatjes rebound activiteit.
• Geen van de trombotische events in de studiepopulatie was gerelateerd aan bentracimab.

Conclusie

Bentracimab resulteerde in directe en aanhoudende omkering van het antiplaatjeseffect van ticagrelor in ticagrelor-behandelde patiënten die invasieve procedures ondergingen of met majeure bloedingen, aangetoond in een interimanalyse van REVERSE-IT. Er waren hoge percentages van goede of uitmuntende effectieve hemostase. En voordelen waren consistent in vooraf gespecificeerde subgroepen.

Discussie

De discussant G. Montalescot (Parijs, Frankrijk) wierp enkele vragen op over REVERSE-IT. Er was een klein aantal patiënten met ongecontroleerde of levensbedreigende bloedingen. Kan je dezelfde conclusies trekken voor deze subgroep? Daarna vroeg hij ‘Wat was er onethisch in het hebben van een controlegroep? En hij merkte op dat er 4 events waren direct na omkering zonder een alternatieve verklaring.

Daarna stelde hij wat algemene vragen. Hoe krijgen we meer klinische bewijsvoering voor de patiënten met bloedingen? Wachten op post-market surveillance studies? Verder vroeg hij zich af hoeveel cardiale chirurgie patiënten niet 3 dagen kunnen wachten op CABG? En na stenten en voor een procedure of operatie, hoeveel beter is een omkeringsstrategie dan een strategie met switchen naar cangrelor?

-Onze rapportage is gebaseerd op de informatie die wordt verstrekt tijdens AHA Scientific Sessions 2021-