Dosisafhankelijke verlaging van LDL-c door CETP-remmer

ROSE: A Placebo-Controlled, Double-Blind, Randomized, Phase 2 Dose-Finding Study to Evaluate the Effect of Obicetrapib 5 and 10 mg as an Adjunct to High-Intensity Statin Therapy

Gepresenteerd op de American Heart Association’s Scientific Sessions 2021 door: Stephen Nicholls - MonashHeart,, Melbourne, Australië.

Introductie en methoden

Achtergrond

Eerdere studies met de CETP remmer obicetrapib hebben laten zien dat monotherapie met dit middel LDL-c verlaagt met 45%. Meer recent is er bewijsvoering ontstaan die resulteert in toegenomen belangstelling in de mogelijkheid van het remmen van CETP voor CV protectie.

Ten eerste hebben genetische studies laten zien dat polymorfismes geassocieerd met verlaagde CETP levels cardiobeschermend zijn zonder verhoogde HDL-c niveaus, maar met lagere LDL-c niveaus. Mendeliaanse randomisatiestudies hebben een 16% afname in CV risico aangetoond voor iedere 10 mg/dL afname in LDL-c in patiënten met loss-of-function CETP genotypen. Deze CV risicoreductie is gelijk aan die gezien in patiënten met loss-of-function genotypen in ieder van de eiwitten die getarget worden door statines, op PCSK9 gerichte therapie, en ezetimibe.

Ten tweede toonde de REVEAL studie dat CETP remming door anacetrapib MACE verlaagde. De 9% afname in MACE na 4.1 jaar follow-up werd precies voorspeld door de 11 mg/dL afname in LDL-c en was niet geassocieerd met de toename in HDL-c.

Het doel van de ROSE studie was om de lipidenverlagende werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van obicetrapib 5 en 10 mg te bestuderen in patiënten behandeld met hoge intensiteit statinetherapie in vergelijking met placebo.

Studieontwerp

120 Patiënten met een stabiel hoge-intensiteit statinetherapie met nuchtere LDL-c niveaus >1.8 mmol/L werden gerandomiseerd naar placebo, obicetrapib 5 mg of obicetrapib 10 mg voor 8 weken en gevolgd voor werkzaamheid, veiligheid of tolereerbaarheid.

Primaire uitkomst

De primaire werkzaamheidsuitkomst was het percentage verandering vanaf baseline in LDL-c in vergelijking met de placebogroep. Er was een vooraf gespecificeerde bepaling van LDL-c niveaus door voorbereidende ultracentrifugatie of Friedewald berekening.

Belangrijkste resultaten

• Wanneer data werd geanalyseerd van LDL-c bepaald door voorbereidende ultra-centrifugatie, was er een dosisafhankelijke afname in LDL-c door obicetrapib (42% afname in de 5 mg groep en 51% afname in de 10 mg groep).
• Wanneer gekeken werd naar de data bepaald door de Friedewald-methode, werd een vergelijkbaar patroon gezien (43% afname in de 5 mg groep en 46% in de 10 mg groep).
• Wanneer patiënten werden gestratificeerd naar LDL-c baseline, werden vergelijkbare effecten op LDL-c verlaging door obicetrapib gezien, met een iets hogere LDL-c afname in diegenen met baseline LDL-c ≥100 mg/dL dan in diegenen <100 mg/dL.
• Waterfallplots toonden dat bijna alle patiënten een zekere mate van LDL-c verlaging hadden met obicetrapib.
• Dosisafhankelijke verlaging van ApoB (tot 30%) en non-HDL-c (tot 44%) werd gezien met obicetrapib.
• HDL-c was dosisafhankelijk verhoogd door obicetrapib (tot 165%), als ook ApoA1 (tot 48%).
• Er was een verlaging in Lp(a) en triglyceride niveaus in de obicitrapibgroepen.
• Obicetrapib werd goed verdragen en er was geen toename in rate van bijwerkingen of serieuze bijwerkingen.
• Er werd geen toename in SBD of DBD gezien in een gepoolde analyse van studies met obicetrapib (ROSE, TULIP, OCEAN).

Conclusie

Obicetrapib 5 en 10 mg in aanvulling op hoge intensiteit statinetherapie verlaagde mediane LDL-c niveaus vanaf baseline met respectievelijk 42% en 51% in patiënten geïncludeerd in de ROSE trial. Obicetrapib werd goed verdragen. De onderzoekers concludeerden dat obicetrapib van toegevoegde waarde kan zijn in patiënten met hoog ASCVD risico die niet hun LDL-c streefwaarden behalen ondanks hoge intensiteit statinetherapie.

Discussie

Als reactie op een vraag over verschil in karakteristieken van obicetrapib vs. andere CETP-remmers antwoordde Stephen Nicholls dat obicetrapib krachtiger is; slechts een paar mg resulteert in sterke effecten op lipidenparameters. Verder zei hij dat de eerste CETP-remmer torcetrapib toxische effecten had. De CV uitkomstentrial met torcetrapib was eerder gestopt door verhoogd percentage van CV en niet-CV events, en van totale mortaliteit. Torcetrapib had off-target effecten en met de ontwikkeling van andere CETP remmers is het belangrijk om aan te tonen dat ze deze effecten missen. Drie studies tot zover met obicetrapib lijken veelbelovend en leveren de basis om verder te gaan.

-Onze rapportage is gebaseerd op de informatie die wordt verstrekt tijdens AHA Scientific Sessions 2021-