Meer voordeel van CETP-remmer met langere follow-up
Het voordeel van de CETP-remmer anacetrapib op majeure coronaire events neemt toe met langere follow-up, aangetoond in een post-trial analyse van patiënten die gerandomiseerd waren naar anacetrapib in vergelijking met diegenen op placebo in de REVEAL trial.
Long-term safety and efficacy of anacetrapib in patients with atherosclerotic vascular diseaseLiteratuur - HPS3/TIMI55-REVEAL Collaborative group: Sammons E, Hopewell JC, Chen F et al., - Eur Heart J. 2021, doi: 10.1093/eurheartj/ehab863
Introductie en methoden
Achtergrond
De cholesterol ester transfer proteïne (CETP)-remmer anacetrapib verlaagt non-HDL-c, en met name LDL-c. In de HPS3/TIMI55-REVEAL trial verlaagde toevoeging van anacetrapib aan intensieve statinetherapie het risico op majeure coronaire events met 9% 9% (95%CI: 3-15%, P=0.004) in vergelijking met placebo na een mediane follow-up van 4.1 jaar [1.2].
Anacetrapib wordt langzaam uit de circulatie verwijderd door ophoping in vetweefsel, wat lipiden-veranderende effecten verklaard jaren na het stoppen van langdurige behandeling [3-5].
In deze studie werden de werkzaamheid en veiligheid gerapporteerd van een aanvullende 2 jaar follow-up na het stoppen van behandeling in de REVEAL studie.
Studieontwerp
In de REVEAL trial, werden 30.449 patiënten ≥50 jaar met bestaande ASCVD gerandomiseerd naar anacetrapib of gematchte placebo in aanvulling op atorvastatine regime. Na het laatste follow-up bezoek werd behandeling met anacetrapib of placebo en atorvastine gestopt.
In de post-trial follow-up bleven deelnemers en hun artsen geblindeerd naar de eerdere randomisatie-behandeling. Tijdens de post-trial periode werd informatie verzameld voor 26.120 toestemmende deelnemers door telefonische interviews of inzage in het medisch dossier. Follow-up was een mediaan van 4.1 jaar voor de in-trial periode, 2.3 jaar voor de post-trial periode en 6.3 jaar voor de gecombineerde periodes.
Uitkomsten
De vooraf gespecificeerde uitkomst voor deze analyse was het eerste majeure coronaire event, wat een samenstelling was van coronaire sterfte, myocardinfarct, or coronaire revascularisatie) tijdens de gecombineerde in-trial en post-trial follow-up periode.
Belangrijkste resultaten
Eerste majeure coronaire event
- Gedurende de post-trial follow-up periode was er een verder daling in eerste majeure coronaire events in patiënten die gerandomiseerd waren naar anacetrapib in vergelijking met diegenen die toegewezen waren naar placebo (RR 0.80, 95%CI:0.71-0.90, P<0.001).
- Gedurende de gecombineerde follow-up periode resulteerde gebruik van anacetrapib voor een mediaan van 4.1 jaar in een 12% afname in eerste majeure coronaire events in vergelijking met placebo (RR 0.88, 95%CI:0.83-0.93, P<0.001) met grotere afnames in de latere jaren van de follow-up periode (Pvoor trend in RR naar jaar van eerste event=0.01).
Secondaire CV uitkomsten
- Afname in het eerste majeure atherosclerotische events gedurende de in-trial periode was 7% (RR 0.93, 95%CI:0.86-1.00, P=0.052), en 16% in de post-trial periode (RR 0.84, 95%CI:0.75-0.95, P=0.005), resulterend in een algemene risicoreductie van 9% (RR 0.91, 95%CI:0.85-0.96, P=0.002).
- Majeure vasculaire events werden verlaagd met 7% gedurende de in-trial periode (RR 0.93, 95%CI: 0.88-0.99, P=0.02), met 18% in de post-trial periode (RR 0.82, 95%CI: 0.74-0.91, P<0.001), resulterend in een algemene risicoreductie van 10% (RR 0.90, 95%CI:0.86-0.95, P<0.001).
Terugkerende vasculaire events
- De combinatie van eerste en terugkerende majeure coronaire events was verlaagd met 14% in patiënten toegewezen aan anacetrapib (RR 0.86, 95%CI:0.81-0.92, P<0.001).
- Behandeling van 1000 patiënten met anacetrapib voor een mediaan van 4.1 jaar resulteert in 17.9 (95%CI:9.9-26.0) mensen waarin 27.5 (95%CI:18.5-36.5) majeure coronaire events worden voorkomen gedurende een mediaan van 6.3 jaar follow-up.
Sterfte, kanker en andere serieuze bijwerkingen
- Gedurende de post-trial follow-up werd een voordeel van anacetrapib op coronaire sterfte gezien (RR 0.78, 95%CI:0.62-0.98), e naan het einde van de gecombineerde follow-up was er minder coronaire sterfte in patiënten gerandomiseerd naar anacetrapib (RR 0.88, 95%CI:0.79-1.00, P=0.04).
- Ook was er minder sterfte door CV oorzaken in patiënten die gerandomiseerd waren naar anacetrapib, maar er was geen effect op sterfte door niet-vasculaire oorzaken.
- Er was geen bewijsvoering van bijwerkingen op kanker, of hypertensie-gerelateerd of andere serieuze bijwerkingen.
Conclusie
Langere follow-up van patiënten in de REVEAL trial toonde dat patiënten die gerandomiseerd waren naar anacetrapib verlaagd risico op majeure coronaire events hadden in vergelijking met patiënten die gerandomiseerd waren naar placebo. Er traden geen veiligheidssignalen op met langere follow-up.
De auteurs concluderen dat deze resultaten het belang van voldoende lange behandeling en follow-up benadrukken in gerandomiseerde trials met lipiden-veranderende medicatie voor complete beoordeling van voordelen en mogelijke schade.
Referenties
1. Bowman L, Hopewell JC, Chen F et al.; HPS37TIMI55-REVEAL Collaborative Group. Effects of anacetrapib in patients with atherosclerotic vascular disease. N Engl J Med 2017;377:1217–1227.
2. Bowman L, Chen F, Sammons E et al.; REVEAL Collaborative Group. Randomized Evaluation of the Effects of Anacetrapib through Lipidmodification (REVEAL)—a large-scale, randomized, placebo-controlled trial of the clinical effects of anacetrapib among people with established vascular disease: trial design, recruitment, and baseline characteristics. Am Heart J 2017; 187:182–190.
3. Krishna R, Gheyas F, Liu Y et al. Chronic administration of anacetrapib is associated with accumulation in adipose and slow elimination. Clin Pharmacol Ther 2017;102:832–840.
4. Gotto AM, Cannon CP, Li XS et al.; DEFINE Investigators. Evaluation of lipids, drug concentration, and safety parameters following cessation of treatment with the cholesteryl ester transfer protein inhibitor anacetrapib in patients with or at high risk for coronary heart disease. Am J Cardiol 2014;113: 76–83.
5. Barter PJ, Waters DD. Variations in time to benefit among clinical trials of cholesterol-lowering drugs. J Clin Lipidol 2018;12:857–862