ApoC-III-remming verlaagt triglyceriden bij patiënten met atherosclerotisch vaatlijden

Introductie en methoden

Achtergrond

Apolipoproteïne C-III (apoC-III) is een belangrijke regulator van triglycerideniveaus [1,2]. Een studie suggereerde dat apoC-III proatherogene effecten kan uitoefenen, zowel direct door het versterken van ontsteking in de vaatwand als indirect door het bevorderen van hypertriglyceridemie [3]. Bovendien hebben epidemiologische studies aangetoond dat apoC-III-niveaus geassocieerd zijn met risico op atherosclerotisch vaatlijden en CV-sterfte [4-6].

Doel van de studie

Deze studie evalueerde het effect van apoC-III-remming door olezarsen op triglycerideniveaus en triglyceride-rijke lipoproteïneniveaus (TRL) bij patiënten met verhoogde triglycerideniveaus (200-500 mg/dl of 2,26-5,65 mmol/L) die een hoog risico op of bevestigd atherosclerotisch vaatlijden hebben.

Methoden

In deze fase 2, dosisafhankelijke, multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie werden 141 patiënten gerandomiseerd naar een van de vier behandelingsgroepen (olezarsen 10 mg of placebo subcutaan om de 4 weken; olezarsen 15 mg of placebo subcutaan om de 2 weken, olezarsen 10 mg of placebo subcutaan elke week, en olezarsen 50 mg of placebo subcutaan om de 4 weken). In elke behandelingsgroep werden patiënten gerandomiseerd in een 4:1 verhouding naar behandeling met olezarsen of placebo. Patiënten kregen de behandeling gedurende ten minste 6 maanden en maximaal 12 maanden. De follow-upperiode na de behandelperiode was 13 weken.

Uitkomsten

Het primaire effectiviteitseindpunt was de procentuele verandering in nuchtere triglycerideniveaus van baseline tot 6 maanden behandeling. Secundaire eindpunten waren de procentuele verandering van baseline tot 6 maanden behandeling in apoC-III, totaal cholesterol, LDL-c, HDL-c, non-HDL-c, VLDL-c, apoB, en apoA-I, en het percentage patiënten dat triglycerideniveaus <150 mg/dL (<1,7 mmol/L) of triglycerideniveaus <100 mg/dL (<1,13 mmol/L) bereikte.

Belangrijkste resultaten

Veranderingen in triglyceridenniveaus

• Olezarsen verlaagde de nuchtere triglycerideniveaus van baseline tot 6 maanden behandeling in alle behandelingsgroepen, met least-squares mean (LSM) veranderingen van: -23% (95% CI -34 tot -10) bij degenen die elke 4 weken een dosis van 10 mg kregen, -56% (95% CI -62 tot -49) bij 15 mg elke 2 weken, -60% (95% CI -66 tot -54) bij 10 mg elke week, en -60% (95% CI -65 tot -53) bij 50 mg elke 4 weken. Ter vergelijking, de nuchtere triglyceridenwaarden stegen met 6% ( 95% CI -9 tot 23) in de gepoolde placebogroep (P-waarde voor de vergelijking van olezarsen met placebo varieerde van 0,0042 tot <0,0001).
• De overeenkomstige absolute gemiddelde verandering in triglyceridenniveaus van baseline tot 6 maanden behandeling bij met olezarsen behandelde personen varieerde van -58,8 (SD 102,4) mg/dL [-0,66 (SD 1,16) mmol/L] bij degenen die elke 4 weken 10 mg kregen tot -184,3 (SD 94,1) mg/dL [-2,08 (SD 1,06) mmol/L] bij degenen die elke week 10 mg kregen. Het triglyceridenniveau steeg in de gepoolde placebogroep met 42,8 (SD 206,6) mg/dL [SD 0,48 (2,33) mmol/L].

Veranderingen in atherogene lipiden- en apolipoproteïnenniveaus

• Veranderingen in atherogene lipiden bij de hoogste dosis van 50 mg om de 4 weken vergeleken met placebo na 6 maanden behandeling waren -74% (95% CI -80 tot -66) voor apoC-III (P < 0,0001), -58% (95% CI -63 tot -52) voor VLDL-c (P< 0. 0001), -20% (95% CI -29 tot -9) voor non-HDL-c (P= 0,009), -10% (-19 tot -1) voor apoB (P=0,024), 30% (95% CI 18 tot 44) voor HDL-c (P<0,0001), en 14% (95% CI 7 tot 20) voor apolipoproteïne A-I (P <0,0001). Er waren geen significante veranderingen in LDL-c en totaal cholesterol.

Percentage patiënten die triglyceridenniveaus<150 mg/dL of <100 mg/dL bereikten

• Het percentage met olezarsen behandelde patiënten dat nuchtere triglyceridenniveaus <150 mg/dL (<1,7 mmol/L) bereikte, was 14% in de groep die elke 4 weken 10 mg kreeg, 65% in de groep die elke 4 weken 15 mg kreeg, 74% in de groep die elke week 10 mg kreeg, en 91% in de groep die elke 4 weken 50 mg kreeg. Overeenkomstige percentages voor patiënten die nuchtere triglyceridenwaarden <100 mg/dL (<1,13 mmol/L) bereikten waren 0%, 26%, 22% en 45%. In de gepoolde placebogroep bereikte 4% van de patiënten triglyceridenniveaus<150 mg/dL en 0% bereikte <100 mg/dL.

Veiligheid

• De percentages van nadelige events waren vergelijkbaar tussen de groepen. Er waren geen geneesmiddelgerelateerde ernstige bijwerkingen en er was geen significant verschil in griepachtige verschijnselen vergeleken met placebo. De meest voorkomende bijwerkingen in de olezarsen- vs. placebogroep waren erytheem bij de injectieplaats (15,6% vs. 0%), artralgie (12,2% vs. 0%), nasofaryngitis (12,2% vs. 8,3%), en infectie van de bovenste luchtwegen (11,1% vs. 8,3%).

Conclusie

Referenties

Find this article online at Eur Heart J.