Proteomics risicomodel superieur aan klinisch risicomodel bij voorspellen van recidiverende ASCVD
Deze studie onderzocht de voorspellende waarde van een proteomics risicomodel, samengesteld met behulp van machine learning-technieken, in een secundaire preventiesetting.
Targeted proteomics improves cardiovascular risk prediction in secondary preventionLiteratuur - Nurmohamed NS, Pereira JPB, Hoogeveen RM et al. - Eur Heart J. 2022 Feb 9;ehac055. doi: 10.1093/eurheartj/ehac055.
Introductie en methoden
Achtergrond
In de afgelopen jaren zijn er steeds meer nieuwe therapeutische middelen beschikbaar gekomen die de mogelijkheid bieden om het residuele risico op ASCVD te verminderen [1-9]. Traditionele risicoscores presteren slecht op het gebied van onderscheidend vermogen [10]. Er zijn daarom nauwkeurigere methoden nodig om patiënten met het hoogste risico op recidiverende ASCVD-events te identificeren. Deze modellen kunnen daarmee hulp bieden bij op risico gebaseerde therapeutische beslissingen.
Doel van de studie
Deze studie onderzocht de voorspellende waarde van een proteomics risicomodel, samengesteld met behulp van machine learning-technieken, in een secundaire preventiesetting.
Methoden
Het derivatiecohort bestond uit 870 individuen uit het SMART-cohort en het validatiecohort bestond uit 700 individuen uit het Athero-Express-cohort [11,12]. In bloedmonsters werden in totaal 276 verschillende eiwitten gemeten van panels die waren geselecteerd op basis van bekende associaties met ASCVD.
Er werden drie modellen geconstrueerd met behulp van machine learning-technieken in het derivatiecohort:
- Een proteomics risicomodel bestaande uit 50 eiwitten met de hoogste voorspellende waarde
- Een klinisch risicomodel met leeftijd, geslacht, BMI, SBD, totaal cholesterol, HDL-c, CRP, rookstatus, diabetes, antihypertensiva en HVZ-familiegeschiedenis als parameters
- Een gecombineerd model, bestaande uit klinische risicoparameters en eiwitparameters
Alle modellen werden opnieuw gekalibreerd voor gebruik in het validatiecohort en getest op onderscheidend vermogen, kalibratie en reclassificatie.
In een verkennende analyse werd de voorspellende waarde van het proteomics model beoordeeld bij patiënten met lage en hoge CRP-waarden. Voor deze analyse werden individuen in het derivatiecohort gecategoriseerd op basis van CRP-niveaus: hoog CRP (>2 mg/L, n=463) en laag CRP (≤2 mg/L, n=373). Personen met CRP >20 mg/L werden uitgesloten.
Resultaten
De primaire uitkomstmaat was het eerste recidiverende ASCVD-event, gedefinieerd als acuut MI, ischemische beroerte of CV sterfte.
Belangrijkste resultaten
Onderscheidend vermogen
- Het proteomics risicomodel presteerde significant beter op het gebied van onderscheidend vermogen vergeleken met het klinische risicomodel in het derivatiecohort (ROC AUC 0,810 vs. 0,750; delta AUC 0,060, 95% CI 0,009-0,019, P<0,001) en in het validatiecohort (ROC AUC 0,801 vs. 0,765; delta AUC 0,036, 95% CI 0,020-0,051, P<0,001).
- Het gecombineerde model was superieur aan het proteomics risicomodel in het derivatiecohort, maar niet in het validatiecohort.
- De top 3 eiwitten met de sterkste voorspellende waarde voor terugkerende ASCVD-events waren NT-proBNP, kidney injury molecule-1 (KIM-1) en matrix metalloproteinase 7 (MMP-7).
Kalibratie en herclassificatie
- Alle modellen waren goed gekalibreerd. Het risico werd echter iets onderschat in de categorieën met het hoogste risico.
- De netto reclassificatie index (NRI) en de ‘integrated discrimination index’ (IDI) werden berekend door het proteomics risicomodel te vergelijken met het klinische risicomodel. De NRI was 0,173 en de IDI was 0,085 in het validatiecohort.
Hoge vs. lage CRP-niveaus
- IL-6-waarden waren veel hoger in de groep met hoge CRP-waarden, vergeleken met de groep met lage CRP-waarden.
- In de groep met lage CRP-waarden stonden vier eiwitten in de top 10 van eiwitten met de hoogste voorspellende waarde die niet in de top 10 van het initiële model en hoge CRP-model voorkwamen. Deze eiwitten waren α1-microglobulin-bikunin precursor (AMBP), nidogen-1 (NID1), tissue factor (TF), en vasorin (VASN). Deze eiwitten zijn gerelateerd aan neutrofiel signaling. Dit wijst op een residueel ontstekingsrisico bij individuen in de lage CRP-groep, onafhankelijk van de IL6-CRP-pathway.
Conclusie
Deze studie laat zien dat een proteomics risicomodel bestaande uit een panel van 50 eiwitten significant beter presteerde op het gebied van onderscheidend vermogen dan een klinisch risicomodel bij het voorspellen van recidiverende ASCVD-events. Het proteomics risicomodel was goed gekalibreerd en zorgde voor een verbetering van de netto reclassificatie.
Referenties
1. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, Honarpour N, Wiviott SD, Murphy SA, et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med 2017;376:1713–1722.
2. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, Bhatt DL, Bittner VA, Diaz R, et al. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. N Engl J Med 2018; 379:2097–2107.
3. Eikelboom JW, Connolly SJ, Bosch J, Dagenais GR, Hart RG, Shestakovska O, et al. Rivaroxaban with or without aspirin in stable cardiovascular disease. N Engl J Med 2017;377:1319–1330.
4. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in Type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117–2128.
5. Marso SP, Daniels GH, Frandsen KB, Kristensen P, Mann JFE, Nauck MA, et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375:311–322.
6. Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jódar E, Leiter LA, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with Type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375:1834–1844.
7. Nidorf SM, Fiolet ATL, Mosterd A, Eikelboom JW, Schut A, Opstal TSJ, et al. Colchicine in patients with chronic coronary disease. N Engl J Med 2020;383:1838–1847.
8. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, MacFadyen JG, Chang WH, Ballantyne C, et al. Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease. N Engl J Med 2017;377:1119–1131.
9. Bhatt DL, Steg PG, Miller M, Brinton EA, Jacobson TA, Ketchum SB, et al. Cardiovascular risk reduction with icosapent ethyl for hypertriglyceridemia. N Engl J Med 2019;380:11–22.
10. Jensen JK. Risk prediction: are we there yet? Circulation 2016;134:1441–1443.
11. Simons PCG, Algra A, Van De Laak MF, Grobbee DE, Van Der Graaf Y. Second manifestations of ARTerial disease (SMART) study: rationale and design. Eur J Epidemiol 1999;15:773–781.
12. Verhoeven BAN, Velema E, Schoneveld AH, de Vries JPPM, de Bruin P, Seldenrijk CA, et al. Athero-express: differential atherosclerotic plaque expression of mRNA and protein in relation to cardiovascular events and patient characteristics. Rationale and design. Eur J Epidemiol 2004;19:1127–1133.