Antisense oligonucleotide gericht op LPA mRNA vermindert Lp(a)-cholesterol
Effect of Pelacarsen on Lipoprotein(a) Cholesterol and Corrected Low-Density Lipoprotein Cholesterol
Literatuur - Yeang C, Karwatowska-Prokopczuk E, Su F, et al. - J Am Coll Cardiol 2022, https://doi.org/10.1016/j.jacc.2021.12.032Introductie en methoden
Achtergrond
In eerdere studies was aangetoond dat de antisense oligonucleotide pelacarsen Lp(a) verlaagt en ook geoxideerde fosfolipiden (OxPL) op apo(a) en apoB met 70-88%. Enigszins verrassend waren LDL-c niveaus verlaagd tot 26% en totaal apoB tot 16% [1-4].
Het is niet bekend of veranderingen in LDL-c echt zijn of mogelijk worden veroorzaakt door laboratoriummetingen van LDL-c (dat zowel echt LDL-c plus Lp(a)-cholesterol omvat).
Recent is een nieuwe kwantitatieve, sensitieve, high-throughput methode gerapporteerd om Lp(a)-C direct te meten op geïsoleerde Lp(a) holoparticles [5].
In deze studie werd het effect van pelacarsen bepaald op direct gemeten Lp(a)-c en op gecorrigeerd LDL-C.
Methoden
Eerder werd gerapporteerd over een fase 2b trial van pelacarsen. Dit was een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, dosisbepalings-trial van 286 patiënten met vastgesteld CVD en Lp(a) levels ≥60 mg/dL. Patiënten ontvingen 20, 40 of 60 mg pelacarsen iedere 4 weken; 20 mg iedere 2 weken; of 20 mg iedere week, of ze ontvingen placebo voor 6 tot 12 maanden.
Direct gemeten Lp(a)-C werd gemeten op geïsoleerd Lp(a) met gebruik van LPA4-magnetische beads gericht op apo(a). LDL-c werd gerapporteerd als 1) LDL-C zoals gerapporteerd door het klinische laboratorium; 2) LDL-Ccorr=laboratorium-gerapporteerd LDL-c min direct gemeten Lp(a)-C; en 3) LDL-CcorrDahlén=laboratorium LDL-c minus [Lp(a) massa x 0.30] geschat door de Dahlén formule. Primaire analyse tijdspunt was op week 25/27 (afhankelijk van het dosisschema).
Belangrijkste resultaten
Baseline niveau van LDL-c
- LDL-Ccorr was ~13 tot 16 mg/dL lager dan het laboratorium-gerapporteerd LDL-C. Het LDL-CcorrDahlén was ~27 tot 33 mg/dL lager dan het laboratorium-gemeten LDL-C.
Effect van pelacarsen op Lp(a)-C en LDL-c parameters
- Pelacarsen verlaagde significant Lp(a)-C in een dosisafhankelijke manier in vergelijking met gepoolde placebo (29%-67% vs. 2%, P=0.001-<0.0001).
- De mate en tijdsafhankelijke veranderingen in direct gemeten Lp(a)-C zijn consistent met verandering in Lp(a) molaire concentratie.
- LDL-Ccorr liet een trend in dezelfde richting zien als uit het laboratorium afgeleid LDL-c met pelacarsen van baseline tot primaire analyse tijdspunt, hoewel met een kleiner effect en verlies van significantie in sommige groepen.
- LDL-CcorrDahlén niveaus waren significant verhoogd vanaf baseline in de meeste cohorten met pelacasen in vergelijking met placebo.
- Totale apoB niveaus waren afgenomen in alle pelacarsen-cohorten behalve de laagste dosis. Non-Lp(a) apoB niveaus waren echter niet-significant verlaagd in alle pelacarsan-cohorten.
Correlaties tussen Lp(a)-gerelateerde variabelen
- Op baseline was er een sterke correlatie van direct gemeten Lp(a)-C met molaire concentratie Lp(a); matig met laboratorium-gerapporteerd LDL-c, totaal ApoB, OxPL-apoB en triglyceriden; en zwak met LDL-Ccorr.
- Verder was LDL-Ccorr op baseline niet gecorreleerd met Lp(a) of direct gemeten Lp(a)-C, maar correleerde sterk met totaal apoB en non-Lp(a) apoB.
Conclusie
De antisense oligonucleotide pelacarsen verlaagde direct gemeten Lp(a)-C op een dosisafhankelijke manier, consistent met afname van molaire concentratie van Lp(a). Pelacarsen had neutrale tot matige effecten op gecorrigeerd LDL-C. Deze analyse toonde verder aan dat gecorrigeerd LDL-c ~13 tot 16 mg/dL lager dan laboratorium-gerapporteerd LDL-c in patiënten met verhoogd Lp(a) niveaus, en LDL-Ccorr geeft een nauwkeurige weergave van veranderingen in LDL-C. Bovendien bevestigt deze analyse dat de Dahlén formule Lp(a)-C overschat en LDL-C onderschat in individuen met verhoogde Lp(a) niveaus.
Deel deze pagina met collega's en vrienden: