Bescheiden effect op apoB en belangrijke veiligheidsresultaten met ASO gericht op ANGPTL3-mRNA

Effect of Vupanorsen On Non-high-density Lipoprotein Cholesterol Levels in Statin-Treated Patients With Elevated Cholesterol – TRANSLATE-TIMI 70

Gepresenteerd op ACC.22 door Brian Bergmark (Boston, MA, VS)

Introductie en methoden

Angiopoietin-like protein 3 (ANGPTL3) remt lipoproteïne lipase (LPL) en andere lipasen. Er is gerapporteerd dat mensen met loss-of-function varianten in ANGPTL3 lagere niveaus van lipiden hebben. Een monoclonaal antilichaam gericht tegen ANGPTL3 (evinacumab) is goedgekeurd als behandeloptie bij patiënten met homozygote familiare hypercholesterolemie.

Vupanorsen is een tweede generatie antisense oligonucleotide (ASO) gericht op ANGPTLT3 mRNA in de lever die een mogelijke rol heeft in de verlaging van CV risico. Dit werd onderzocht in de TRANSLATE-TIM 70 trial.

De TRANSLATE-TIMI 70 trial includeerde volwassenen op stabiele statinetherapie met non-HDL-c≥ 100 mg/dL en triglyceridewaarden 150-500 mg/dL. Deelnemers werden gerandomiseerd naar placebo of 7 verschillende dosesschema’s (80 mg Q4W, 120 mg Q4W, 160 mg Q4W, 60 mg Q2W, 80 mg Q2W, 120 mg Q2W, 160 mg Q2W).

Het primaire eindpunt was percentage verandering in non-HDL- van baseline tot week 24. Secundaire eindpunten waren percentage verandering in triglyceriden, LDL-c, apoB en ANGPTL3. Veiligheidsuitkomsten omvatten hepatische vetfractie, ALT/AST, nierfunctie, plaatjesaantallen.

Resultaten

• Placebo-gecorrigeerd percentage verandering na 24 weken in non-HDL-c varieerde van 22.0 tot 27.7 met verschillende dosesschema’s van vupanorsen (P<0.001 voor allemaal in vergelijking met placebo).
• Er waren sterke afnames in ANGPTL3 (bereik: 69.9 tot 95.2%) en triglyceriden (bereik: 41.3 tot 56.8%), terwijl afname in LDL-c (bereik: 7.9 tot 16.0%) en ApoB (bereik: 6.0 tot 15.1%) bescheidener waren.
• Er waren vaker reacties op de injectieplek in de vupanorsengroepen, waaronder alle reacties op de injectieplek en 'recall'-reacties.
• Verhoging van leverenzymen werden vaker gezien bij de hoger totale maandelijkse doses van vupanorsen.
• Een dosis-gerelateerde verhoging in hepatische vetfractie werd gezien met vupanorsen.

Conclusie

In de TRANSLATE-TIMI 70 trial resulteerde behandeling met vupanorsen in significante verlaging van non-HDL-c en triglyceridewaarden bij alle doses, maar andere lipidenparameters waren alleen verlaagd bij bepaalde doses en apoB werd alleen in bescheiden mate verlaagd. Er waren belangrijke veiligheids- en verdraagbaarheidsresultaten met vupanorsen.

De auteurs concluderen dat deze trial het belangrijk van uitvoerig onderzoek van nieuwe therapieën benadrukt en geeft mogelijk mechanistische inzichten.

- Onze verslaglegging van ACC.22 is gebaseerd op de informatie die beschikbaar is gesteld tijdens het congres -

De resultaten van deze studie werden gelijktijdig gepubliceerd in Circulation Bekijk de video over deze studie