Verminderde noodzaak voor invasieve interventie bij obstructieve HCM met cardiale myosineremmer

Mavacamten As An Alternative To Surgical Septal Myectomy Or Alcohol Ablation In Patients With Severely Symptomatic Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy

Gepresenteerd op de ACC.22 door Prof. Milind Desai (Cleveland, OH, VS)

Introductie en methoden

Achtergrond

Er is behoefte aan specifieke en niet-invasieve therapieën voor patiënten met symptomatische obstructieve hypertrofische cardiomyopathie (HCM). Mavacamten is een selectieve cardiale myosineremmer die gericht is op de onderliggende pathofysiologie van obstructieve HCM. Het vermindert de contractiliteit van de hartspier door overmatige myosine-actine-kruisbrugvorming te remmen. Eerder is al aangetoond dat mavacamten de LVOT-gradiënt, kwaliteit van leven en fysiek functioneren van patiënten verbetert. Het was echter nog onbekend of mavacamten de noodzaak voor septale reductietherapie (SRT) kan verminderen.

Methoden

VALOR-HCM was een multicenter, fase 3, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie bij volwassenen met obstructieve HCM met ernstige symptomen ondanks maximaal getolereerde medische therapie. Alle patiënten kwamen in aanmerking voor SRT op basis van de ACC/AHA-richtlijn van 2011 en zijn in de afgelopen 12 maanden doorverwezen voor SRT én overwogen actief om de procedure te ondergaan. In totaal werden 112 patiënten gerandomiseerd om gedurende 16 weken ofwel mavacamten (n=56) ofwel placebo (n=56) te krijgen. Patiënten kregen een klinisch onderzoek en echocardiogram op baseline, elke maand en na 16 weken. De startdosis mavacamten was 5 mg QD en werd getitreerd in week 8 (naar 10 mg, 5 mg of 2,5 mg) en 12 (naar 15 mg, 10 mg, 5 mg of 2,5 mg). Titratie was gebaseerd op LVEF en LVOT-gradiënt uit echocardiogrammetingen in rust en bij de Valsalva-manoeuvre.

Uitkomsten

Het primaire eindpunt was de samenstelling van na 16 weken nog steeds in aanmerking komen voor SRT volgens de 2011 ACC/AHA-richtlijn of de beslissing van de patiënt om SRT te ondergaan. Secundaire uitkomsten omvatten verandering in LVOT-gradiënt na inspanning, percentage patiënten met een verbetering van ≥1 klasse NYHA, verandering in KCCQ klinische samenvattingsscore, verandering in NT-proBNP en verandering in troponine I van baseline tot week 16.

Belangrijkste resultaten

Primaire uitkomst

• Na 16 weken kwamen 10 van de 56 (17,9%) patiënten in de mavacamten-groep versus 43 van de 56 (76,8%) patiënten in de placebogroep nog steeds in aanmerking voor, of kozen voor, SRT (P<0,0001).

Secundaire uitkomsten

• In de mavacamten-groep hadden 63% van de patiënten een verbetering van ≥1 NYHA-klasse en 27% een verbetering van ≥2 NYHA-klassen, vergeleken met 21% en 2% in de placebogroep.
• Behandeling met mavacamten verbeterde de LVOT-gradiënt na 16 weken, vergeleken met placebo (LVOT-gradiëntverschil in rust: -33,4 mmHg, 95% CI -42,3 tot - 24,5, P<0,001; LVOT-gradiëntverschil bij Valsalva: -47,6 mmHg, 95% CI -58,2 tot -37,0, P<0,001).
• Mavacamten verbeterde ook de KCCQ klinische samenvattingsscore, NT-proBNP en troponine I vergeleken met placebo na 16 weken (KCCQ-23 CSS-verschil: 9,4, 95% CI 4,9 tot 14,0; NT-proBNP geometrisch gemiddelde ratio-verschil: 0,33, 95% CI 0,26 tot 0,45; Troponine I geometrisch gemiddelde ratio verschil: 0,53, 95% CI 0,41 tot 0,70; Alle P<0,001).
• Er was geen significant verschil in LVEF tussen de twee behandelingsgroepen na 16 weken.

Veiligheid

• Mavacamten werd goed verdragen, zonder ernstige bijwerkingen van CHF, syncope of plotse hartdood tijdens de studie.
• Twee patiënten in de mavacamten-groep hadden een verlaging van de LVEF tot <50% en moesten tijdelijk stoppen met het gebruik van het geneesmiddel totdat de LVEF hersteld was. Beide patiënten konden opnieuw starten met mavacamten op een lagere dosis.

Conclusie

Bij patiënten met symptomatische obstructieve hypertrofische cardiomyopathie verminderde mavacamten het aantal patiënten dat in aanmerking kwam voor, of ervoor koos om septale reductietherapie te krijgen na 16 weken. Behandeling met mavacamten resulteerde ook in significante verbeteringen in LVOT-gradiënt, KCCQ klinische samenvattingsscore, NT-proBNP en troponine I.

-Onze verslaglegging van ACC.22 is gebaseerd op de informatie die beschikbaar is gesteld tijdens het congres-

Bekijk de video over de VALOR-HCM-studie