Werkzaamheid en veiligheid van cardiale myosineremmer bij HCM op de lange termijn

Updated Cumulative Results Of Treatment With Mavacamten From The EXPLORER-LTE Cohort Of The MAVA-LTE Study In Patients With Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy

Gepresenteerd op de ACC.22 door Florian Rader (Los Angeles, CA, VS)

Introductie en methoden

Achtergrond

Mavacamten is een selectieve cardiale myosineremmer die de contractiliteit van de hartspier vermindert door overmatige myosine-actine-kruisbrugvorming te remmen. EXPLORER-HCM was een fase 3-studie die eerder heeft aangetoond dat mavacamten een significante verbetering gaf in LVOT-gradiënt, symptomen, functionele capaciteit en gezondheidsstatus na 30 weken, vergeleken met placebo, bij patiënten met symptomatische obstructieve hypertrofische cardiomyopathie (HCM). De studie liet ook zien dat mavacamten een vergelijkbaar veiligheidsprofiel had met placebo.

MAVA-LTE is een lopend 5-jarig onderzoek naar de werkzaamheid en veiligheid van mavacamten op de lange termijn bij obstructieve HCM. 231 van de 244 patiënten die EXPLORER-HCM voltooiden, nemen deel aan MAVA-LTE. Florian Rader, MD presenteerde de tussentijdse van het EXPLORER-LTE-cohort van de MAVA-LTE-studie op ACC.22.

Methoden

Alle patiënten startten met dosis van 5 mg mavacamten na een wash-outperiode. De dosis werd getitreerd in week 4, 8 en 12 op basis van echocardiografie-metingen van de Valsalva LVOT-gradiënt en LVEF. De dosis kon ook in week 24 worden aangepast op basis van echocardiografie-metingen van de LVOT-gradiënt na inspanning. Mogelijke doses waren 2,5, 5, 10 of 15 mg. LVEF <50% was een vooraf gespecificeerd criterium voor tijdelijke stopzetting van het geneesmiddel. De mediane follow-up in de huidige analyse was 62 weken.

Belangrijkste resultaten

Werkzaamheidsuitkomsten

• LVOT in rust en bij Valsalva verbeterden snel binnen 4 weken na aanvang van de behandeling met mavacamten. Deze verbetering hield aan tot 84 weken (LVOT-gradiënt in rust: gemiddelde verandering vanaf baseline in week 48: -35,6 [SD 32,6] mmHg en in week 84: -32,8 [SD 30,8] mmHg; LVOT-gradiënt bij Valsalva: gemiddelde verandering vanaf baseline in week 48: -45,3 [SD 35,9] mmHg en in week 84: -46,4 [SD 35,8] mmHg).
• Er werd een verlaging van LVEF waargenomen. Deze vermindering was verwacht en past bij het bekende werkingsmechanisme van mavacamten. De gemiddelde verandering (SD) in LVEF vanaf baseline was -7,0% (8,3%) in week 48 en -9,0% (8,1%) in week 84.
• In week 4 werd een scherpe daling van NT-proBNP waargenomen en deze daling hield aan tot en met week 84 (mediane verandering van baseline tot week 48: -480 ng/l, IQR -1104 tot -179 ng/l; mediane verandering van baseline tot week 84: -488 ng/l, IQR -1098 tot -166 ng/l).
• In week 48 had 67,5% van de patiënten een verbetering van ≥1 NYHA-klasse (60,2% had een verbetering van 1 NYHA-klasse en 7,3% had een verbetering van 2 NYHA-klassen).

Veiligheidsuitkomsten

• In totaal ondervonden 34 patiënten (14,7%) een ernstig nadelig event (zowel gerelateerd als niet-gerelateerd aan mavacamten). Ernstig nadelig events gerelateerd aan mavacamten traden op bij 5 patiënten (2,2%).
• Er werden 3 sterfgevallen gemeld, geen van de sterfgevallen werd geacht gerelateerd te zijn aan de behandeling met mavacamten.
• 26 patiënten (11%) moesten de behandeling tijdelijk stopzetten. Daarvan konden 20 patiënten de behandeling met mavacamten hervatten. 10 patiënten (4,3%) moesten de behandeling definitief staken.

Conclusie

Tussentijdse resultaten van de langetermijnextentiestudie van EXPLORER-HCM lieten zien dat behandeling met mavacamten resulteerde in verbeteringen in LVOT-gradiënten, NYHA-klasse en NT proBNP-waarden bij en na 48 weken bij patiënten met symptomatische obstructieve HCM. Rader zei dat mavacamten over het algemeen goed werd verdragen en dat er geen nieuwe veiligheidssignalen werden waargenomen tijdens de follow-up op langere termijn.

-Onze verslaglegging van ACC.22 is gebaseerd op de informatie die beschikbaar is gesteld tijdens het congres-