Factor XIa-remmer verlaagt bloedingen in vergelijking met NOAC in patiënten met AF

Multicenter, Randomized, Active, Comparator-Controlled, Double-Blind, Double-Dummy, Parallel Group, Dose-Finding Phase 2 Study Comparing the Safety of the Oral FXIa Inhibitor Asundexian with Apixaban in Patients with Atrial Fibrillation: PACIFIC-AF

Gepresenteerd op ACC.22 door Manesh Patel, MD (Durham, NC, VS)

Introductie en methoden

De hypothese voor mogelijke therapie met factor XI-remming is hemostase ontkoppelen van trombose: Wanneer een factor XIa-remmer wordt gebruikt, wordt vermeerdering van trombine geremd en daarmee de vorming van pathologische trombi voorkomen; tegelijkertijd is de tissue factor pathway behouden en produceert nog steeds trombine, waardoor gunstige bloedproppen gevormd kunnen worden.

De huidige bewijsvoering die FXI-remming als target ondersteunt omvat bevindingen met diermodellen en erfelijke FXI-deficiëntie.

Asundexian is een orale FXIa-remmer met een halfwaardetijd tussen 14 en 17 uur en 15% renale klaring. Het werd goed verdragen in fase I trials en remt FIXa dosisafhankelijk.

In de fase 2 PACIFIC-AF trial werd het percentage bloedingen met asundexian vs. apixaban onderzocht in patiënten met AF. PACIFIC-AF was een prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde studie met een actieve vergelijker. 755 Patiënten met AF en risico op beroerte werden gerandomiseerd in een 1:1:1 ratio naar asundexian 50 mg, asundexian 20 mg, of apixaban voor een periode van 12 weken met een 2 weken poststudie periode voor observatie van medicatie.

Primair veiligheidseindpunt was bloedingen (ISTH majeure en niet-majeure klinische relevante bloedingen).

Resultaten

• Er was bijna volledige remming van factor XIa-activiteit met asundexian 20 en 50 mg gezien op diepte- en piekniveaus.
• De proportie deelnemers met bloedingsevents was lager in de gepoolde asundexiangroep in vergelijking met de apixabangroep (incidentieratio van 0.33, 95%CI:0.09-0.97).
• Een vergelijkbaar patroon werd gezien voor niet-majeure klinische relevante bloedingen, ISTH mineure bloedingen, totale bloedingen, en met gebruik van BARC en TIMI bloedingsdefinities .
• Asundexian werd goed verdragen. Het percentage bijwerkingen was nagenoeg hetzelfde als met apixaban.

Conclusie

In deze fase 2 trial met patiënten met AF resulteerde de orale FXIa-remmer asundexian in een lager bloedingspercentage in vergelijking met apixaban en asundexian werd goed verdragen.

Manesh Patel concludeerde: “Factor XI-remming is een veelbelovende strategie om pathologsiche trombi te voorkomen terwijl bloedingsrisico wordt geminimaliseerd in AF patiënten, en natuurlijk is een fase 3 trial nodig”.

-Onze verslaglegging van ACC.22 is gebaseerd op de informatie die beschikbaar is gesteld tijdens het congres-

De resultaten van deze studie werden tegelijkertijd gepubliceerd in The Lancet