Invloed van gebruik van MRA op gunstige effecten van SGLT2i in HFpEF

Mineralocorticoid Receptor Antagonists and Empagliflozin in Patients With Heart Failure and Preserved Ejection Fraction

Literatuur - Ferreira JP, Butler J, Zannad F, et al. - J Am Coll Cardiol. 2022 Mar 29;79(12):1129-1137. doi: 10.1016/j.jacc.2022.01.029

Introductie en methoden

Achtergrond

Hoewel mineralocorticoïdreceptorantagonisten (MRA’s) worden aanbevolen bij patiënten met HFrEF om ziekenhuisopname voor HF en mortaliteit te verminderen [1,2], heeft de MRA spironolacton wisselende resultaten opgeleverd bij patiënten met HFpEF, vermoedelijk vanwege regionale verschillen [3-8]. Toch worden regelmatig MRA’s voorgeschreven aan deze tweede patiëntengroep.

Studies bij patiënten met HFrEF hebben gesuggereerd dat SGLT2-remmers effectief zijn ongeacht het gebruik van MRA’s en dat ze het optreden van hyperkaliëmie en het stopzetten van MRA-gebruik kunnen verminderen [9,10]. In de EMPEROR-Preserved (Empagliflozin Outcome Trial in Patients With Chronic Heart Failure With Preserved Ejection Fraction) verminderde de SGLT2-remmer empagliflozine cardiovasculaire mortaliteit of ziekenhuisopname voor HF (-21%) en eerste en herhaalde ziekenhuisopnamen voor HF (-27%) bij HFpEF-patiënten, zonder significant effect op de mortaliteit [11].

Doel van de studie

In een vooraf gespecificeerde secundaire analyse van de EMPEROR-Preserved werd de invloed onderzocht van baselinegebruik van MRA’s op de werkzaamheid en veiligheid van empagliflozine bij HFpEF-patiënten.

Methoden

In deze multicentrische, internationale, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-studie met parallelle groepen werden HFpEF-patiënten gerandomiseerd (verhouding 1:1) naar empagliflozine 10 mg/dag en placebo. 5988 Patiënten moesten voldoen aan HFpEF-criteria (NYHA-klasse II-IV-symptomen gedurende ≥3 maanden, LVEF >40%), verhoogde NT-proBNP-waarden hebben en bewezen structurele hartziekte of ziekenhuisopname voor HF binnen 12 maanden hebben. Baselinegebruik van MRA’s was geen stratificatievariabele. 2244 (37.5%) gebruiken MRA’s op baseline.

Uitkomstmaten

De primaire uitkomstmaat was de tijd tot de eerste gebeurtenis (‘event’) van de samengestelde uitkomst vastgelegd cardiovasculair overlijden of vastgelegd ziekenhuisopname voor HF. De eerste secundaire uitkomstmaat was het optreden van alle vastgelegde ziekenhuisopnamen voor HF (bestaande uit eerste en herhaald ziekenhuisopnamen), en de tweede secundaire uitkomstmaat richtte zich op verandering van de eGFR-helling.

Belangrijkste resultaten

Eerste ziekenhuisopname voor HF of cardiovasculair overlijden

Het effect van empagliflozine op vermindering van de primaire samengestelde uitkomst verschilde niet significant tussen niet-MRA-gebruikers (hazardratio (HR): 0,73 [95%-BI: 0,62-0,87]) en MRA-gebruikers (HR: 0,87 [95%-BI: 0,71- 1,06]) (p voor interactie = 0,22).
Empagliflozine had meer effect op het verminderen van de eerste ziekenhuisopname bij niet-MRA-gebruikers (HR: 0,60 (95%-BI: 0,49-0,75)) dan bij MRA-gebruikers (HR: 0,86 [95%-BI: 0,68-1,09]) (p voor interactie = 0,032).
Het niet-significante effect van empagliflozine op cardiovasculaire sterfte veranderde niet door te stratificeren naar MRA-gebruik bij studieaanvang: HR voor niet-MRA-gebruikers was 0,94 (95%-BI: 0,74-1,18) en voor MRA-gebruikers 0,86 (95%-BI: 0,64-1,16) (p voor interactie = 0,66).

Alle ziekenhuisopnamen voor HF

Het effect van empagliflozine op vermindering van de eerste secundaire uitkomst was groter bij niet-MRA-gebruikers (HR: 0,60 [95%-BI : 0,47-0,77]) dan bij MRA-gebruikers (HR: 0,90 [95%-BI: 0,68-1,19]) (p voor interactie = 0,038).
Dit was verschil was nog duidelijker in de subgroep van patiënten met LVEF ≥50%: HR voor niet-MRA-gebruikers was 0,64 (95%-BI: 0,48-0,85) en voor MRA-gebruikers 1,19 (95%-BI: 0,83-1,71) (p voor interactie = 0,009).

eGFR-helling

Het effect van empagliflozine op vermindering van de tweede secundaire uitkomstmaat verschilde niet significant tussen niet-MRA-gebruikers (eGFR-helling: +1,50 ml/min per 1,73 m2) en MRA-gebruikers (eGFR-helling: +1,13 ml/min per 1,73 m2) (p voor interactie = 0,23).

Overige resultaten

Empagliflozine verminderde het risico op hyperkaliëmie of de noodzaak kaliumbinders voor te schrijven, ongeacht MRA-gebruik: HR voor niet-MRA-gebruikers was 0,90 (95%-BI: 0,69-1,19) en voor MRA-gebruikers 0,74 (95%-BI: 0,56-0,96) (p voor interactie = 0,29).
Empagliflozine had geen significant effect op het starten of stoppen met MRA’s tijdens de follow-up.

Conclusie

MRA-gebruik bij studieaanvang had geen significante invloed op vermindering van de primaire samengestelde uitkomst door empagliflozine, noch op afname van het aantal patiënten met hyperkaliëmie. HFpEF-patiënten die bij aanvang van de studie geen MRA gebruikten, hadden meer baat bij het effect van empagliflozine op vermindering van alle ziekenhuisopnamen voor HF dan MRA-gebruikers. De auteurs stellen dat “hoewel de eGFR na het starten met SGLT2-remmers enigszins wordt verlaagd, suggereren de samengevoegde resultaten van meerdere onderzoeken dat artsen patiënten deze middelen niet mogen onthouden louter vanwege zorgen over het optreden van hyperkaliëmie; sterker nog, SGLT2-remmers voorkomen mogelijk hyperkalemie, waardoor gebruik van MRA’s mogelijk kan worden gemaakt in patiënten met HFpEF”.

Referenties

Toon referenties

1. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al, for the Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N Engl J Med. 1999;341(10):709–717.

2. Zannad F, McMurray JJ, Krum H, et al. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N Engl J Med. 2011;364(1):11–21.

3. Pitt B, Pfeffer MA, Assmann SF, et al. Spironolactone for heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med. 2014;370(15):1383–1392.

4. Pfeffer MA, Claggett B, Assmann SF, et al. Regional variation in patients and outcomes in the Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Failure With an Aldosterone Antagonist (TOPCAT) trial. Circulation. 2015;131(1):34–42.

5. De Denus S, O’Meara E, Desai AS, et al. Spironolactone metabolites in TOPCAT—new insights into regional variation. N Engl J Med. 2017;376(17):1690–1692.

6. Ferreira JP, Girerd N, Rossignol P, Zannad F. Geographic differences in heart failure trials. Eur J Heart Fail. 2015;17(9):893–905.

7. Solomon SD, Claggett B, Lewis EF, et al. Influence of ejection fraction on outcomes and efficacy of spironolactone in patients with heart failure with preserved ejection fraction. Eur Heart J. 2016;37(5):455–462.

8. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al. 2017 ACC/AHA/HFSA focused update of the 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Failure Society of America. J Am Coll Cardiol. 2017;70(6):776–803.

9. Ferreira JP, Zannad F, Pocock SJ, et al. Interplay of mineralocorticoid receptor antagonists and empagliflozin in heart failure: EMPEROR-Reduced. J Am Coll Cardiol. 2021;77(11):1397–1407.

10. Shen L, Kristensen SL, Bengtsson O, et al. Dapagliflozin in HFrEF patients treated with mineralocorticoid receptor antagonists: an analysis of DAPA-HF. J Am Coll Cardiol HF. 2021;9(4): 254–264.

11. Anker SD, Butler J, Filippatos G, et al. Empagliflozin in heart failure with a preserved ejection fraction. N Engl J Med. 2021;385(16):1451–1461.

Vind dit artikel online op J Am Coll Cardiol.