Langdurige en veilige verlaging van LDL-c-waarde met bempedoïnezuur

Introductie en methoden

Achtergrond

Voor patiënten met ASCVD en/of heterozygote familiaire hypercholesterolemie (HeFH) wordt aanbevolen de LDL-c-waarde op lange termijn te verlagen [1,2]. Ondanks behandeling met statines of andere lipidenverlagende medicatie lukt het veel patiënten met een hoog HVZ-risico niet om de risicogebaseerde LDL-c-streefwaarden te behalen [3,4]. Om hen hierbij te helpen en tegelijkertijd het aantal bijwerkingen zo laag mogelijk te houden, is er behoefte aan behandelingen zonder statines.

Doel van de studie

De auteurs onderzochten de veiligheid en werkzaamheid op de lange termijn van de prodrug bempedoïnezuur. Deze orale remmer van het enzym ATP-citraatlyase verlaagt de LDL-c-waarde bij patiënten met hypercholesterolemie.

Methoden

Deze 78-weken durende open-label-extensiestudie (OLE-studie) was een vervolgstudie van de CLEAR (Cholesterol Lowering via Bempedoic acid, an ACL-Inhibiting Regimen) Harmony-trial [5]. In deze eerdere multicentrische, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-RCT met parallelle groepen werden patiënten met ASCVD en/of HeFH gerandomiseerd (2:1) naar bempedoïnezuur 1 dd 180 mg of placebo gedurende 52 weken. De inclusiecriteria waren destijds: LDL-c-waarde ≥70 mg/dL bij aanvang van de studie en behandeling met een maximaal getolereerde statinedosering met of zonder aanvullende lipidenverlagende therapie.

In de OLE-studie werd de behandeling met bempedoïnezuur gedurende 78 weken voortgezet bij 970 patiënten die aan de experimentele arm waren toegewezen (totale duur van bempedoïnezuurbehandeling: ≤130 weken), terwijl behandeling met bempedoïnezuur werd gestart bij 492 patiënten in de controlearm (≤78 weken bempedoïnezuurbehandeling). Alle patiënten die deelnamen aan de OLE studie, kregen ≥1 bempedoïnezuurdosis. Bij studieaanvang waren de demografische gegevens en kenmerken van de patiënten over het algemeen gelijk, ongeacht of ze bempedoïnezuur of placebo hadden gekregen in de oorspronkelijke studie (d.w.z. de CLEAR Harmony-studie).

Uitkomstmaten

De primaire uitkomstmaat had betrekking op de veiligheid, beoordeeld aan de hand van de incidentie van behandelingsgerelateerde bijwerkingen (TEAE’s), ernstige TEAE’s en bijwerkingen van bijzonder belang (AESI’s). De secundaire uitkomst betrof de werkzaamheid, beoordeeld aan de hand van absolute en relatieve veranderingen in de baselinewaarde van LDL-c, totaal cholesterol (TC), niet-HDL-c, HDL-c, triglyceriden, apoB en hooggevoelige CRP (hsCRP) tot week 52 van de oorspronkelijke studie en tot week 78 van de OLE-studie (in totaal 130 weken).

Belangrijkste resultaten

Veiligheid

• De totale incidentie van TEAE’s (ongeacht het oorzakelijke verband) was hetzelfde voor patiënten die bempedoïnezuur ≤130 weken of ≤78 weken kregen (78,1% vs. 78,3%).
• De vaakst gemelde TEAE’s waarvan gedacht werd dat ze verband hielden met het gebruik van bempedoïnezuur, waren spierspasmen (1,7%), myalgie (1,4%) en pijn in de ledematen (0,7%).
• De totale incidentie van ernstige TEAE’s (ongeacht het oorzakelijke verband) was ook vergelijkbaar voor patiënten die bempedoïnezuur ≤130 weken of ≤78 weken kregen (20,8% vs. 19,7%).
• De totale incidentie van TEAE’s met fatale afloop was 0,9% (10 patiënten [1,0%] die bempedoïnezuur ≤130 weken kregen vs. 3 patiënten [0,6%] die bempedoïnezuur ≤78 weken kregen).
• De totale incidentie van vooraf gespecificeerde AESI’s (gebaseerd op theoretische risico’s) kwam overeen met die in de eerdere studie, bijvoorbeeld 5,5% voor nieuwe of verslechterende diabetes mellitus, 2,8% voor nierziekten en 2,6% voor jicht.
• In de OLE-studie werden soortgelijke trends in laboratoriumafwijkingen gezien als in de oorspronkelijke studie (zoals verhoogde bloedwaarden van ureumstikstof, urinezuur en creatinine). De laboratoriumafwijkingen namen niet toe naarmate de patiënten langer bempedoïnezuur gebruikten.
• De totale incidentie van geverifieerde behandelingsgerelateerde cardiovasculaire klinische gebeurtenissen, zoals MACE, was vergelijkbaar voor patiënten die bempedoïnezuur ≤130 weken of ≤78 weken kregen (7,6% vs. 6,9%).

Werkzaamheid

• De gemiddelde procentuele verandering in LDL-c-waarde van week 0 (oorspronkelijke studie) tot week 130 was -14,2 ± 0,9% voor de patiënten die ook bempedoïnezuur hadden gekregen in de eerdere studie (n = 970) en -15,0 ± 1,1% voor degenen die in de OLE-studie waren overgezet op bempedoïnezuur (n = 492).
• In de eerste 12 weken van de bempedoïnezuurbehandeling in de OLE-studie werd bij patiënten die in de oorspronkelijke studie placebo hadden gekregen, een vergelijkbare verlaging van de LDL-c-waarde gezien (-14,5 ± 1,0% [-15,4 ± 1,0 mg/dL]).
• Ook de waarden van niet-HDL-c, apoB, TC en hsCRP waren in beide groepen lager tijdens de behandeling met bempedoïnezuur.
• Bij patiënten die gedurende 130 weken bempedoïnezuur kregen, bleven de verlaagde waarden van LDL-c, andere lipidenparameters en hsCRP relatief stabiel.
• Het percentage patiënten dat de LDL-c-streefwaarde (<100, <70 of <55 mg/dL) had bereikt aan het einde van de OLE-studie (na 78 weken) was vergelijkbaar, ongeacht de duur van de bempedoïnezuurbehandeling.

Stopzetten van de behandeling

• De bempedoïnezuurbehandeling werd stopgezet bij 7% van de patiënten die bempedoïnezuur ≤130 weken gebruikten en bij 9% van de patiënten die het studiegeneesmiddel ≤78 weken kregen, meestal vanwege myalgie (0,6%) of spierspasmen (0,5%).

Conclusie

Referenties

Vind dit artikel online op Am J Cardiol.