Eerste resultaten met een monoclonaal antilichaam tegen ANGPTL3/8 complex

A First-in-Human Single Ascending Dose Study of a Monoclonal Antibody against the ANGPLT3/8 Complex in Subjects with Mixed Hyperlipidemia

Gepresenteerd op EAS congress 2022 door Daniel Gaudet (Montreal, QC, Canada)

Introductie en methoden

Angiopoietin-like protein 3 (ANGPLT3) loss-of-function (LOF) mutaties zijn ontdekt in families met lag risico op HVZ. Heterozygote dragers van ANGPLT3 LOF varianten hebben een 41% lager risico op CAD dan niet-dragers. Farmacologische remming van ANGPLT3 is geassocieerd met verlaagde niveaus van triglyceriden, LDL-c en HDL-c.

ANGPTL8 is een cofactor van ANGPLT3 effectiviteit. In reactie op voeding wordt ANGPLT8 uitgescheiden en vormt het een complex met ANGPLT3. Varianten van eiwit-afgebroken ANGPLT8 zijn geassocieerd met lagere niveaus van triglyceriden en LDL-c, en in tegenstelling tot ANGPLT3, met verhoogde HDL-c niveaus, wat allemaal leidt tot verlaagd risico op CAD. Het ANGPLT3/8 complex remt lipoproteïne lipase (LPL) 100-keer krachtiger en circuleert in veel lagere niveaus dan ANGPLT3 alleen, wat het een mogelijk interessant target maakt.

In een fase I, enkele, toenemende dosis studie, werd een monoklonaal antilichaam tegen het ANGPLT3/8 complex (LY345766) onderzocht. Dit was een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie gedurende 28 dagen in 48 personen met gemende hyperlipidemie (TG ≥135 mg/dL [≥1.5 mmol/L] en LDL-c ≥70 mg/dL [≥1.8 mmol/L). Er waren 5 cohorten van LY3475766: 10 mg (n=6) en 30 mg (n=6) IV, en 100 mg (n=6), 300 mg (n=12) en 600 mg (n=6) SC; en placebo-behandelde personen (gepoold; n=12).

Het primaire doel was veiligheid en verdraagbaarheid. Secundaire doelstellingen waren farmacokinetiek van LY347566, veranderingen in nuchter serum ANGPLT3/8 vanaf baseline en veranderingen in nuchter serum lipiden en lipoproteïnen vanaf baseline.

Belangrijkste resultaten

• Er waren geen serieuze bijwerkingen en geen behandelbijwerkingen die dosisescalatie voorkomen. Er waren 2 gevallen van milde oedeem op de plaats van injectie in actief-behandelde personen en 3 gevallen van matige pijn op de plaats van injectie (2 actief-behandeld, en 1 placebo).
• Met SC-toediening varieerde Tmax van 1 tot 4.5 dagen en met 600 mg SC toediening was de halfwaardetijd 4.4 dagen.
• Toenames in ANGPLT3/8 complex kwamen overeen met blootstelling aan LY347566. Niveaus van triglyceriden daalden maximaal respectievelijk 59%, 65% en 70% met 100, 300 en 600 mg doses. Ook werden dosis-gerelateerde afnames in remnant cholesterol gezien.
• LDL-c nam maximaal respectievelijk 17%, 22% en 37% af met 100, 300 en 600 mg doses. Toename in HDL-c was het grootst met 30, 300 en 600 mg doses.
• Dosis-gerelateerde afnames in non-HDL-c werden met 100, 300 en 600 doses gezien.
• ApoB was maximaal respectievelijk 14%, 21% en 31% verlaagd met 100, 300 en 600 mg doses. decreases in non-HDL-c were observed with 100, 300 and 600 mg doses.

Conclusie

Een enkele toediening van het monoklonaal antilichaam tegen LY3475766 resulteerde in dosis-afhankelijke toename in nuchtere ANGPLT3/8 niveaus. Lipidenveranderingen waren als volgt: tot 70% in TG, tot 61% in remnant cholesterol, tot 37% in LDL-c, tot 36% in non-HDL-c, tot 31% in apoB en een toename tot 26% in HDL-c. Bovendien had LY3475655 een goed veiligheids- en verdraagbaarheidprofiel.

– Onze rapportage is gebaseerd op de informatie die wordt verstrekt tijdens het EAS congres 2022 –