RNAi gericht op TTR verbetert cardiale parameters in patiënten met hATTR

HELIOS-A: 18 month Exploratory Cardiac Results from the Phase 3 Study of Vutrisiran in Patients with hATTR Amyloidosis

Gepresenteerd op ESC Heart Failure 2022 door Pablo Garcia-Pavia (Madrid, Spanje)

Introductie en methoden

Erfelijke transthyretine-gemedieerde (hATTR) amyloïdose is een zeldzame, ondergediagnosticeerde, snel progressieve, fatale ziekte. De ziekte wordt veroorzaakt door mutaties in het TTR gen die resulteren in verkeerd gevouwen TTR dat zich ophoopt als amyloïde afzettingen. De meeste patiënten met hATTR amyloïdose hebben zowel polyneuropathie als cardiomyopathie.

Vutisiran is een experimenteel RNAi-therapeuticum dat gericht is op de productie van TTR in de lever voor de potentiële behandeling van ATTR-amyloïdose. Het wordt subcutaan toegediend. Het werkingsmechanisme is vergelijkbaar met dat van patisiran. Patisiran is een RNAi-therapeuticum dat wordt toegediend via een IV-infuus, en is goedgekeurd voor de behandeling van de polyneuropathie van hATTR-amyloïdose op basis van de resultaten van de APOLLO-studie.

In de fase 3 HELIOS-A-studie werden 164 patiënten met hATTR-amyloïdose met polyneuropathie gerandomiseerd in een 3:1 verhouding naar vutisiran 25 mg SC Q3M of naar patisiran 0,3 mg/kg IV Q3W. De gegevens werden vergeleken met een placebogroep uit de APOLLO-studie (het was niet ethisch om patiënten op placebo te zetten in de HELIOS-A-studie). De eindpunten voor de werkzaamheid na 18 maanden zijn eerder beschreven; het primaire eindpunt van verandering ten opzichte van baseline in mNIS+7 na 9 maanden en alle secundaire eindpunten werden behaald.

Het doel van deze substudie was om het effect van vutisiran op verkennende cardiale parameters te onderzoeken in de mITT-populatie (n=122 in de vutisirangroep in HELIOS-A en n=77 in de placebogroep in APOLLO) en in een vooraf gespecificeerde cardiale subpopulatie (linkerventrikelwanddikte op baseline ≥1,3 cm en geen medische voorgeschiedenis van aortaklepziekte of hypertensie) (n=40 in de vutisirangroep in HELIOS-A en n=36 in de placebogroep in APOLLO). De geselecteerde verkennende cardiale eindpunten omvatten verandering van baseline NT-proBNP niveaus en echocardiografische parameters na 18 maanden en scintigrafische bevindingen na18 maanden.

Belangrijkste resultaten

• Er was geen toename van NT-proBNP van baseline tot maand 18 in de vutisirangroep, terwijl NT-proBNP-niveaus toenamen in de placebogroep, zowel in de mITT-populatie (gecorrigeerde ratio van geometrische maal verandering na 18 maanden: 0,480, 95%BI:0,383-0,600, P=9,61x10-10) als in de cardiale subpopulatie (aangepaste ratio van geometrische maal verandering na 18 maanden: 0,491, 95%CI:0,337-0,716, P=0,0004).
• Er werd een trend waargenomen naar verbetering van echocardiografische parameters met vutirisan in de mITT-populatie en de cardiale subpopulatie na 18 maanden, vergeleken met de externe placebogroep.
• Bij de meerderheid van de patiënten die vutisiran kregen, was de cardiale 99mTc-opname verminderd, zoals werd waargenomen met scintigrafische beeldvorming na 18 maanden. Bij patiënten met Perugini-graad ≥2 was het percentage patiënten met verminderde cardiale 99mTc-opname zelfs nog hoger.
• 96% Van de patiënten die vutisiran kregen en scintigrafie ondergingen, waren stabiel of verbeterden met ≥1 Perugini-graad na 18 maanden. Van de patiënten met ≥1 Perugini-graad op baseline, verbeterde 50% met ≥1 Perugini-graad.
• Vutisiran werd goed verdragen en er waren geen verschillen in de cardiale veiligheidsevents tussen degenen die vutirisan kregen in HELIOS-A en de externe placebogroep in APOLLO.

Conclusie

Behandeling met vutisiran bij patiënten met hATTR amyloïdose resulteerde in een verbetering van NT-proBNP niveaus en een trend naar verbetering van echocardiografische parameters in vergelijking met een externe placebogroep in de APOLLO studie. Consistente gunstige effecten werden waargenomen op cardiale parameters in de mITT-populatie en een vooraf gespecificeerde groep patiënten met bewijsvoering van cardiale amyloïde betrokkenheid bij baseline.

In een subgroep van patiënten die scintigrafie ondergingen, werd bij de meerderheid van de met vutisiran behandelde patiënten een verminderde cardiale opname van 99mTc waargenomen in vergelijking met de waarde op baseline, wat wijst op regressie van cardiale amyloïde.

De HELIOS-B studie is momenteel gaande en onderzoekt de cardiale werkzaamheid en veiligheid van vutisiran bij patiënten met ATTR amyloïdose met cardiomyopathie.

– Onze verslaglegging van ESC Heart Failure 2022 is gebaseerd op de informatie die beschikbaar is gesteld tijdens het congres