Gepoolde analyse toont geen nieuwe veiligheidsrisico’s van SGLT2i bij T2DM-patiënten met CNS
Door de gegevens van 20 RCT’s samen te voegen, konden onderzoekers het optreden van nadelige events tijdens empagliflozinebehandeling (vergeleken met placebo) analyseren bij 2367 T2DM-patiënten met matige tot ernstige chronische nierschade (CNS).
Safety of Empagliflozin in Patients With Type 2 Diabetes and Chronic Kidney Disease: Pooled Analysis of Placebo-Controlled Clinical TrialsLiteratuur - Tuttle KR, Levin A, Nangaku M, et al. - Diabetes Care. 2022 Apr 26;dc212034. doi: 10.2337/dc21-2034
Introductie en methoden
Achtergrond
Verschillende klinische richtlijnen bevelen het gebruik van een SGLT2i aan bij patiënten met T2DM en CNS [1,2]. Aanbevelingen voor eGFR-niveaus waarop met SLGT2i kan worden begonnen of gestopt moet worden verschillen echter per middel, en het label voor middelen kan per land en regio verschillen. Omdat we weten dat ongeveer 40% van de T2DM-patiënten uiteindelijk chronische nierschade (CNS) ontwikkelt [3,4], is het interessant dat de SGLT2i empagliflozine het optreden en de progressie van CNS bij T2DM-patiënten vermindert [5]. Maar wat zijn de veiligheidsrisico’s van empagliflozinegebruik als T2DM-patiënten al CNS hebben?
Doel van de studie
Het doel van de studie was om de veiligheid van empagliflozine te beoordelen bij T2DM-patiënten met matige tot ernstige CNS (categorie G3-4) die hadden deelgenomen aan eerdere RCT’s naar het effect van empagliflozine versus placebo.
Methoden
De auteurs voegden de gegevens samen van 19 gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische trials (fase 1-4) en 1 gerandomiseerde, placebogecontroleerde uitbreidingsstudie waarin T2DM-patiënten dagelijks 10 of 25 mg empagliflozine of placebo kregen. De eGFR werd berekend met de CKD-EPI-formule uit 2009 (CKD-EPI staat voor ‘Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration’).
Uitkomstmaten
De uitkomstmaat was de tijd tot het eerste optreden van door de onderzoeker gerapporteerde nadelige events.
Belangrijkste resultaten
T2DM-patiënten met CNS
- Van de 15.081 patiënten die ten minste één dosis van het studiegeneesmiddel ontvingen, werden bij aanvang van de studie 1522 geclassificeerd als hebbende CNS-categorie G3A (eGFR: 45-59 ml/min per 1,73 m2), 722 als categorie G3B (eGFR: 30-44 ml/min per 1,73 m2), en 123 als categorie G4 (eGFR: <30 ml/min per 1,73 m2).
Nadelige events
- De incidentie van ernstige nadelige events en van nadelige events die leiden tot stopzetting van de behandeling waren vergelijkbaar voor de empagliflozine- en placebogroep, zowel in de gehele studiepopulatie als in de verschillende CNS-subgroepen.
- Hoewel het aantal ernstige nadelige events in de categorie G4-groep numeriek hoger was voor empagliflozinebehandeling (41,31 per 100 patiëntjaren; 95%-BI: 27,46-59,69) dan voor placebo (29,93 per 100 patiëntjaren; 95%-BI: 15,94-51,17), waren de 95%-betrouwbaarheidsintervallen breed en was het aantal patiënten in deze groep laag (respectievelijk 52 en 71 patiënten).
- De incidentie van events van bijzonder belang (waaronder amputaties van de onderste ledematen en acuut nierfalen) was ook vergelijkbaar voor de twee behandelgroepen in de gehele studiepopulatie en in de verschillende CNS-subgroepen. Een uitzondering was een hogere totale incidentie van genitale infecties in de empagliflozinegroep (3,54 per 100 patiëntjaren; 95%-BI: 3,25-3,84) dan in de placebogroep (0,85 per 100 patiëntjaren; 95%-BI: 0,75-1,20), wat te verwachten was aangezien genitale infecties een algemeen erkende bijwerking van SGLT2i’s zijn [6-8].
- Opmerkelijk was dat de incidentie van genitale infecties steeds lager werd voor de CNS-categorieën G3A, G3B en G4 in beide behandelgroepen, terwijl de meeste andere nadelige events vaker voorkwamen bij patiënten met hogere CNS-categorieën.
- Het risico op hyperkaliëmie was lager voor patiënten die werden behandeld met empagliflozine versus placebo in de G3A-groep (hazardratio (HR): 0,48; 95%-BI: 0,26-0,91; p = 0,0243) en in de gecombineerde G3B/G4-groep (HR: 0,59; 95%-BI: 0,37-0,96; p = 0,0323), op basis van een aangepaste Cox-regressieanalyse.
- Het oedeemrisico was ook lager voor empagliflozine- versus placebobehandeling bij patiënten met CNS (HR voor G3A-groep: 0,44; 95%-BI: 0,28-0,68; p = 0,0002; HR voor G3B/G4-groep: 0,47; 95%-BI: 0,33-0,68; p < 0,0001), terwijl het risico op volumedepletie en op acuut nierfalen vergelijkbaar waren voor behandeling met empagliflozine of placebo in zowel de G3A- als de G3B/G4-groep.
Conclusie
Een uitgebreide veiligheidsanalyse liet zien dat behandeling met empagliflozine niet resulteert in een algemeen verhoogd risico op ernstige nadelige events, nadelige events die leiden tot stopzetting of events van bijzonder belang vergeleken met placebo bij T2DM-patiënten met matige tot ernstige CNS, ongeacht de eGFR bij studieaanvang. Bovendien heeft empagliflozine mogelijk een gunstig effect op het ontstaan van hyperkaliëmie en oedeem bij deze patiënten.
Referenties
1. American Diabetes Association. 11. Microvascular complications and foot care: Standards of Medical Care in Diabetes–2021. Diabetes Care 2021;44(Suppl. 1):S151–S167.
2. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Diabetes Work Group. KDIGO 2020 clinical practice guideline for diabetes management in chronic kidney disease. Kidney Int Suppl 2020;98:S1–S115.
3. Bailey RA, Wang Y, Zhu V, Rupnow MF. Chronic kidney disease in US adults with type 2 diabetes: an updated national estimate of prevalence based on Kidney Disease: improving Global Outcomes (KDIGO) staging. BMC Res Notes 2014;7:415.
4. De Cosmo S, Viazzi F, Pacilli A, et al.; AMD-Annals Study Group. Predictors of chronic kidney disease in type 2 diabetes: a longitudinal study from the AMD Annals initiative. Medicine (Baltimore) 2016;95:e4007.
5. Barnett AH, Mithal A, Manassie J, et al.; EMPA-REG RENAL Trial Investigators. Efficacy and safety of empagliflozin added to existing antidiabetes treatment in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2:369–384.
6. Johnsson KM, Ptaszynska A, Schmitz B, Sugg J, Parikh SJ, List JF. Vulvovaginitis and balanitis in patients with diabetes treated with dapagliflozin. J Diabetes Complications 2013;27:479–484.
7. Rosiak M, Grzeszczak S, Kosior DA, Postuła M. Emerging treatments in type 2 diabetes: focus on canagliflozin. Ther Clin Risk Manag 2014;10:683–689.
8. Schernthaner G, Drexel H, Moshkovich E, et al. SGLT2 inhibitors in T2D and associated comorbidities - differentiating within the class. BMC Endocr Disord 2019;19:64.