HVZ-risico geassocieerd met LDL-c is geslachtsspecifiek

Introductie en methoden

Achtergrond

Observationele gegevens hebben laten zien dat vrouwen een lager risico hebben op HVZ dan mannen [1]. Onlangs bleek uit een meta-analyse van 27 RCT’s dat er significante heterogeniteit is tussen mannen en vrouwen in het effect van statines om een eerste HVZ-event te voorkomen vergeleken met placebo [2]. Dit roept de vraag op of er een geslachtsspecifiek differentieel effect bestaat van een genetisch verhoogde LDL-c concentratie op het risico op HVZ en andere lipidengeassocieerde ziekten.

Methoden

In deze Mendeliaanse-randomisatiestudie met 2 samples werden de individuele gegevens van 425.043 deelnemers aan het UK Biobank-cohort, van wie 229.279 (54,3%) vrouwen, gebruikt om het effect van een extern gewogen LDL-c genetisch instrument op een reeks klinische uitkomsten (inclusief LDL-c als positieve controle), gestratificeerd naar geslacht, te beoordelen. Met een Mendeliaanse-randomisatiebenadering kunnen natuurlijk voorkomende genetische variaties worden gebruikt om het causale effect van een blootstelling op een resultaat te onderzoeken. Deelnemers die zichzelf identificeerden als blank Brits, blank Iers of met een andere blanke achtergrond werden geïncludeerd.

Genetische scores voor elke deelnemer aan het UK Biobank-cohort werden berekend door de som te nemen van het aantal LDL-c-verhogende allelen van een deelnemer, gewogen tegen het effect dat dat specifieke allel had op de LDL-c-waarde, gebaseerd op gegevens van een externe genoomwijde associatiestudie naar LDL-c die was uitgevoerd door het Global Lipid Genetics Consortium. Vervolgens werd een LDL-c-gewogen genetisch instrument bestaande uit 80 varianten ontworpen.

Uitkomstmaten

De onderzoekers analyseerden de effecten van genetisch verhoogde LDL-c-waarden op de volgende afzonderlijke HVZ-uitkomstmaten: eerste optreden van HVZ (een samengestelde uitkomst van het eerste optreden van prevalente of incidentele ischemische hartziekte, sterfte door ischemische hartziekte, coronaire interventie en ischemische beroerte), alle subcomponenten van de samengestelde HVZ-uitkomst, perifere vaatziekten, aortaklepstenose, AF, HF, aorta-aneurysma en -dissectie en T2DM.

Het effect van het genetische instrument op de intima-mediadikte van de carotis werd ook beoordeeld bij een subset van maximaal 41.025 patiënten die carotis-echografie ondergingen.

Belangrijkste resultaten

• Vrouwelijke deelnemers hadden een hogere LDL-c-toename per 1 SD genetisch verhoogde LDL-c-waarde (0,71 mmol/l; 95%BI: 0,70-0,72) in vergelijking met mannelijke deelnemers (0,57 mmol/l; 95%BI: 0,56-0,59; P voor interactie=5,03 × 10-60).
• Het HVZ-risico per 1 SD genetisch verhoogde LDL-c-waarde was echter lager voor vrouwelijke deelnemers (oddsratio (OR): 1,32; 95%BI: 1,24-1,40) dan voor de mannelijke (OR: 1,52; 95%BI: 1,46-1,58; P voor interactie=9,88 × 10-5).
• Geslachtsspecifieke differentiële effecten werden ook gezien voor de relatie tussen genetisch verhoogde LDL-c-waarde en het eerste optreden van ischemische hartziekte (OR voor vrouwen: 1,34; 95%BI: 1,26-1,44 vs. OR voor mannen: 1,60; 95%BI: 1,53-1,68; P voor interactie=7. 99 × 10-6), aortaklepstenose (2,09; 95%BI: 1,68-2,61 vs. 1,42; 95%BI: 1,22-1,66; P voor interactie=4,48 × 10-3), en – zij het nominaal significant – HF (1,08; 95%BI: 0,95-1,22 vs. 1,29; 95%BI: 1,19-1,41; P voor interactie=1,54 × 10-2). Het geslachtsspecifieke differentiële effect op de relatie met HF was na correctie voor meervoudig testen niet langer statistisch significant.
• Genetisch verhoogde LDL-c-waarde was geassocieerd met een kleinere gemiddelde toename van gepoolde metingen van de carotis-intima-mediadikte bij vrouwelijke deelnemers (11,8 µm; 95%BI: 7,5-16,0) vergeleken met mannelijke deelnemers (22,3 µm; 95%BI: 16,8-27,8; P voor interactie=2,90 × 10-3).
• Er waren geen significante associaties tussen genetisch verhoogde LDL-c-waarde en de andere uitkomstmaten.
• Gevoeligheidsanalyses met een ongewogen genetisch instrument en met man- en vrouwspecifieke gewogen genetische scores lieten vergelijkbare resultaten zien.

Conclusie

Referenties

Vind dit artikel online op J Am Heart Assoc.