SGLT2i-therapie hoeft niet te worden gestaakt na vroege eGFR-daling bij HFrEF-patiënten
In het begin van een behandeling met empagliflozine is een lichte daling van de eGFR te verwachten. Dit betekent echter niet dat HFrEF-patiënten geen baat hebben bij SGLT2i-therapie, zo blijkt uit een secundaire analyse van de EMPEROR-Reduced trial.
Early changes in estimated glomerular filtration rate post-initiation of empagliflozin in EMPEROR-ReducedLiteratuur - Zannad F, Ferreira JP, Gregson J, et al. - Eur J Heart Fail. 2022 Jun 16 [Online ahead of print]. doi: 10.1002/ejhf.2578
Introductie en methoden
Achtergrond
Bij patiënten met HFrEF vertraagt een SGLT2i-behandeling de snelheid waarmee de eGFR daalt vanaf week 4 na aanvang van de behandeling, vergeleken met placebo [1-4]. SGLT2i’s kunnen echter een initiële eGFR-daling veroorzaken, mogelijk door een acute intraglomerulaire drukverlaging [5-9]. Deze daling kan artsen ertoe bewegen de behandeling te stoppen of er niet mee te beginnen, maar is dat gerechtvaardigd?
Doel van de studie
De auteurs beoogden de frequentie, kenmerken, determinanten en prognostische betekenis te beschrijven van vroege eGFR-veranderingen bij HFrEF-patiënten die waren behandeld met empagliflozine of placebo in de EMPEROR-Reduced (EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure With Reduced Ejection Fraction) trial.
Methoden
De EMPEROR-Reduced trial was een multinationale, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, event-gestuurde, fase 3-studie met parallelle groepen waarin 3730 patiënten met chronisch HF (functionele NYHA-klasse II-IV) en LVEF ≤40% werden gerandomiseerd naar empagliflozine 10 mg per dag of placebo, naast hun gebruikelijke therapie (inclusief HF-behandeling) [10,11]. In deze secundaire analyse werden 3547 patiënten (95%) geïncludeerd die ten minste één dosis van het studiegeneesmiddel hadden gekregen en voor wie eGFR-metingen bij randomisatie en week 4 beschikbaar waren. De mediane follow-upduur was 16 maanden.
De onderzoekers categoriseerden de procentuele eGFR-verandering in de vroege post-initiëringsperiode (van randomisatie tot week 4) in tertielen in elke behandelgroep afzonderlijk en gebruikten landmarkanalyses (met de landmark op week 4) om de relatie tussen de procentuele eGFR-verandering en de uitkomsten te bestuderen.
Uitkomstmaten
De primaire uitkomstmaat was de samengestelde uitkomst van vastgelegde CV sterfte en HF-ziekenhuisopname (geanalyseerd als tijd tot eerste event). Daarnaast werden CV sterfte, totale sterfte en een samengestelde renale uitkomst (bestaande uit noodzaak tot chronische dialyse of niertransplantatie; blijvende eGFR-daling ≥40%; of blijvende eGFR <10-15 ml/min per 1,73 m2, afhankelijk van de eGFR-uitgangswaarde) geanalyseerd.
De vooraf gespecificeerde veiligheidsbeoordeling richtte zich op het optreden van acute nierschade of acuut nierfalen, tot 7 dagen na het staken van de studiemedicatie.
Belangrijkste resultaten
eGFR-verandering na 4 weken
- Hoewel in beide behandelgroepen eGFR-veranderingen optraden vanaf de randomisatie tot week 4, was het totale gemiddelde verschil -2,5 ml/min per 1,73 m2 (95%BI: -3,1 tot -1,9) voor de empagliflozinegroep (n=1765) versus de placebogroep (n=1782).
- De tertielen van de procentuele eGFR-verandering voor de empagliflozinegroep waren: tertiel 1 (T1): ≤-11,4%; T2: -11,4% tot -1,0%; en T3: ≥0,0%. De placebogroep-tertielen waren: T1: ≤-6,5%; T2: -6,4% tot +3,6%; en T3: ≥+3,6%.
Relatie tussen vroege eGFR-verandering en uitkomsten
- In de empagliflozinegroep hadden patiënten in de T1- en T3-groep een vergelijkbaar risico op CV sterfte of HF-ziekenhuisopname (hazardratio (HR): 0,86; 95%BI: 0,66-1,11), maar de T2-groep had een lager risico op deze primaire uitkomstmaat vergeleken met de T3-groep (HR: 0,72; 95%BI: 0,54-0,95). Er waren geen verschillen tussen de T1- en de T3-groep, noch tussen de T2- en de T3-groep wat betreft het risico op CV sterfte, totale sterfte of de samengestelde renale uitkomst.
- In de placebogroep had de T1-groep een hoger risico op blijvende verslechtering van de nierfunctie (HR: 2,38; 95%BI: 1,25-4,55) en totale sterfte (HR: 1,37; 95%BI: 1,01-1,85) vergeleken met de T3-groep.
Veiligheid
- In de empagliflozinegroep hadden patiënten in de T1- en T3-groep een vergelijkbaar risico op acuut nierfalen (HR: 1,46; 95%BI: 0,96-2,21) en acute nierschade (HR: 1,01; 95%BI: 0,44-2,29).
- In de placebogroep had de T1-groep een hoger risico op acuut nierfalen vergeleken met de T3-groep (HR: 1,58; 95%BI: 1,08-2,32), maar er was geen verschil in het risico op acute nierschade (HR: 1,63; 95%BI: 0,83-3,24).
Conclusie
HFrEF-patiënten vertoonden een milde daling van de eGFR in de eerste 4 weken na aanvang van de behandeling met empagliflozine vergeleken met placebo, maar dit was niet geassocieerd met ongunstige CV of renale uitkomsten. De auteurs benadrukken dat artsen zich geen zorgen hoeven te maken over eGFR-veranderingen direct na de start van een empagliflozinebehandeling. Zij raden niet aan om de eGFR routinematig te controleren in de eerste maand en adviseren om deze beslissing over te laten aan het oordeel van de behandelend arts.
Referenties
1. Packer, M.; Anker, S. D.; Butler, J.; Filippatos, G.; Pocock, S. J.; Carson, P.; et al. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. N Engl J Med 2020. DOI: 10.1056/NEJMoa2022190
2. Zannad, F.; Ferreira, J. P.; Pocock, S. J.; Zeller, C.; Anker, S. D.; Butler, J.; et al. Cardiac and Kidney Benefits of Empagliflozin in Heart Failure Across the Spectrum of Kidney Function: Insights from the EMPEROR-Reduced Trial. Circulation 2020. DOI: 10.1161/circulationaha.120.051685
3. McMurray, J. J. V.; Solomon, S. D.; Inzucchi, S. E.; Kober, L.; Kosiborod, M. N.; Martinez, F. A.; et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med 2019. DOI: 10.1056/NEJMoa1911303
4. Jhund, P. S.; Solomon, S. D.; Docherty, K. F.; Heerspink, H. J. L.; Anand, I. S.; Böhm, M.; et al. Efficacy of Dapagliflozin on Renal Function and Outcomes in Patients with Heart Failure with Reduced Ejection Fraction: Results of DAPA-HF. Circulation 2020. DOI: 10.1161/circulationaha.120.050391
5. Vallon, V.; Thomson, S. C. The tubular hypothesis of nephron filtration and diabetic kidney disease. Nat Rev Nephrol 2020, 16 (6), 317-336. DOI: 10.1038/s41581-020-0256-y
6. Thomson, S. C.; Rieg, T.; Miracle, C.; Mansoury, H.; Whaley, J.; Vallon, V.; Singh, P. Acute and chronic effects of SGLT2 blockade on glomerular and tubular function in the early diabetic rat. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2012, 302 (1), R75-83. DOI: 10.1152/ajpregu.00357.2011
7. Kidokoro, K.; Cherney, D. Z. I.; Bozovic, A.; Nagasu, H.; Satoh, M.; Kanda, E.; et al. Evaluation of Glomerular Hemodynamic Function by Empagliflozin in Diabetic Mice Using In Vivo Imaging. Circulation 2019, 140 (4), 303-315. DOI: 10.1161/circulationaha.118.037418
8. Vallon, V.; Traynor, T.; Barajas, L.; Huang, Y. G.; Briggs, J. P.; Schnermann, J. Feedback control of glomerular vascular tone in neuronal nitric oxide synthase knockout mice. J Am Soc Nephrol 2001, 12 (8), 1599-1606.
9. Ziyadeh, F. N.; Hoffman, B. B.; Han, D. C.; Iglesias-De La Cruz, M. C.; Hong, S. W.; Isono, M.; et al. Long-term prevention of renal insufficiency, excess matrix gene expression, and glomerular mesangial matrix expansion by treatment with monoclonal antitransforming growth factor-beta antibody in db/db diabetic mice. Proc Natl Acad Sci U S A 2000, 97 (14), 8015-8020. DOI:10.1073/pnas.120055097
10. Packer, M.; Anker, S. D.; Butler, J.; Filippatos, G. S.; Ferreira, J. P.; Pocock, S.; et al. Effect of Empagliflozin on the Clinical Stability of Patients with Heart Failure and a Reduced Ejection Fraction: The EMPEROR-Reduced Trial. Circulation 2020. DOI: 10.1161/circulationaha.120.051783
11. Packer, M.; Anker, S. D.; Butler, J.; Filippatos, G.; Ferreira, J. P.; Pocock, S. J.; et al. Empagliflozin in Patients With Heart Failure, Reduced Ejection Fraction, and Volume Overload: EMPEROR-Reduced Trial. J Am Coll Cardiol 2021, 77 (11), 1381-1392. DOI: 10.1016/j.jacc.2021.01.033