Absolute effecten van PCSK9-remmers en ezetimib in verschillende HVZ-risicogroepen
Een netwerkmeta-analyse laat zien dat zowel PCSK9-remmers als ezetimib MI en beroerte mogelijk verminderen bij volwassenen met maximale statinebehandeling of statine-intolerantie en een zeer hoog of hoog HVZ-risico, maar niet bij degenen met een matig of laag risico.
PCSK9 inhibitors and ezetimibe with or without statin therapy for cardiovascular risk reduction: a systematic review and network meta-analysisLiteratuur - Khan SU, Yedlapati SH, Lone SN, et al. - BMJ. 2022 May 4;377:e069116. doi: 10.1136/bmj-2021-069116
Introductie en methoden
Achtergrond
Statines worden beschouwd als eerstelijnsgeneesmiddelen voor vermindering van het HVZ-risico, terwijl ezetimib en PCSK9-remmers worden aanbevolen als aanvullende behandelingen voor patiënten die statine-intolerant zijn of bij wie de LDL-c-streefwaarde niet kan worden bereikt ondanks maximaal getolereerde statinetherapie [1-3]. De absolute CV-voordelen van ezetimib en PCSK9-remmers zijn afhankelijk van het individuele HVZ-risico op baseline [4,5]. De absolute effecten van deze geneesmiddelen, afzonderlijk of in combinatie, op de CV-uitkomsten in verschillende HVZ-risicogroepen zijn echter onduidelijk.
Doel van de studie
De onderzoekers wilden de mate van absolute HVZ-risicoreductie met ezetimib en PCSK9-remmers schatten bij volwassenen die maximaal getolereerde statinetherapie kregen of die statine-intolerant waren, verdeeld over 4 HVZ-risicogroepen.
Methoden
Dit was een systematische review en netwerkmeta-analyse van gegevens van 14 RCT’s, waarin volwassenen (83.660 in totaal) die maximaal getolereerde statinetherapie kregen en een LDL-c-baselinewaarde ≥70 mg/dl (≥1,8 mmol/l) hadden of die statine-intolerant waren en verdere vermindering van hun HVZ-risico overwogen, werden gerandomiseerd naar PCSK9-remmer versus controlebehandeling, ezetimib versus controlebehandeling, of PCSK9-remmer versus ezetimib. Voor betrouwbare schattingen werden alleen studies met een steekproefgrootte ≥500 patiënten en een follow-upduur ≥6 maanden geïncludeerd.
Relatieve risico’s (RR’s) en absolute risico’s per 1000 behandelde patiënten gedurende 5 jaar werden berekend voor de volgende uitkomstmaten: niet-fataal MI, niet-fatale beroerte, totale sterfte en CV-sterfte. Absolute risicoverschillen werden geschat uitgaande van constante RR’s. De HVZ-risicogroepen waren: (a) laag risico (1-2 HVZ-risicofactoren); (b) matig risico (3-4 HVZ-risicofactoren); (c) hoog risico (≥5 HVZ-risicofactoren, of erfelijke/familiaire lipidenstoornis zonder enige HVZ-risicofactor); en (d) zeer hoog risico (vastgestelde HVZ of erfelijke/familiaire lipidenstoornis).
Om de zekerheid van het bewijsmateriaal in de onderzoeken te beoordelen, werd de GRADE-methode (‘Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation’) gebruikt.
Belangrijkste resultaten
Relatieve risicoreducties
- Ezetimib verminderde het risico op niet-fataal MI (RR: 0,87; 95%BI: 0,80-0,94) en niet-fatale beroerte (0,82; 0,71-0,96) vergeleken met controlebehandeling, maar niet het risico op totale sterfte (0,99; 0,92-1,06) of CV-sterfte (0,97; 0,87-1,09).
- Evenzo verminderden PCSK9-remmers het risico op MI (RR: 0,81; 95%BI: 0,76-0,87) en beroerte (0,74; 0,64-0,85) vergeleken met controlebehandeling, maar niet het risico op totale sterfte (0,95; 0,87-1,03) of CV-sterfte (0,95; 0,87-1,03).
Absolute risicovermindering bij patiënten met een zeer hoog HVZ-risico
- Bij patiënten met een zeer hoog risico op HVZ was het waarschijnlijk dat toevoeging van een PCSK9-remmer aan maximaal getolereerde statinetherapie de incidentie van MI (16 minder patiënten per 1000) en beroerte (21 minder per 1000) kan verminderen (matige tot hoge zekerheid).
- Voor de toevoeging van ezetimib aan statinebehandeling was het waarschijnlijk dat de frequentie van beroerte (14 minder per 1000) kan verlagen, maar de vermindering in MI-frequentie (11 minder per 1000) (beide matige zekerheid) behaalde niet het minimaal belangrijke verschil (MID).
- Toevoeging van ezetimib aan een PCSK9-remmer en statine verminderde mogelijk de incidentie van beroerte (11 minder per 1000), maar de MI-reductie (9 minder per 1000) (beide met lage zekerheid) bereikte niet het MID.
- Toevoeging van een PCSK9-remmer aan een behandeling met statine en ezetimib verminderde mogelijk de incidentie van MI (14 minder per 1000) en beroerte (17 minder per 1000) (beide met lage zekerheid).
- Bij patiënten met statine-intolerantie werden vergelijkbare resultaten gevonden.
Absolute risicoverminderingen bij patiënten met een hoog HVZ-risico
- Bij patiënten met een hoog HVZ-risico leidde toevoeging van een PCSK9-remmer aan maximaal getolereerde statinetherapie waarschijnlijk tot vermindering van het aantal MI’s (12 minder per 1000) en beroerten (16 minder per 1000) (beide matige zekerheid).
- Toevoeging van ezetimib aan een statine verminderde waarschijnlijk de incidentie van beroerten (11 minder per 1000), maar de MI-reductie (8 minder per 1000) (beide matige zekerheid) bereikte niet het MID.
- Toevoeging van ezetimib aan een PCSK9-remmer en statinetherapie verminderde de uitkomsten niet verder dan het MID (matige tot lage zekerheid), terwijl toevoeging van een PCSK9-remmer aan ezetimib plus statine mogelijk beroerte vermindert (13 minder per 1000) (lage zekerheid).
- Bij patiënten met statine-intolerantie werden vergelijkbare effecten gezien.
Absolute risicoverminderingen bij patiënten met een matig of laag HVZ-risico
- In de groepen met een matig of laag HVZ-risico had de toevoeging van een PCSK9-remmer of ezetimib weinig of geen gunstig effect op het optreden van MI of beroerte bij zowel patiënten met maximaal getolereerde statinetherapie als patiënten met statine-intolerantie (matige tot geringe zekerheid).
Conclusie
Zowel PCSK9-remmers als ezetimib kunnen de incidentie van niet-fatale MI of beroerte verminderen bij volwassenen met een zeer hoog of hoog HVZ-risico die maximaal getolereerde statinetherapie krijgen of die statine-intolerant zijn, maar niet bij volwassenen met een matig of laag HVZ-risico. Bovendien leken deze medicijnen de totale of CV-sterfte niet te verlagen. De auteurs zijn van mening dat het voorschrijven van deze lipidenverlagende geneesmiddelen moet worden overwogen bij geschikte patiënten met een zeer hoog of hoog HVZ-risico, zodat de gewenste CV-voordelen kunnen worden behaald.
Referenties
1. Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA guideline on the management of blood cholesterol: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation 2019;139: e1046-81.
2. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al, ESC Scientific Document Group. 2019 ESC/EAS Guidelines for 2.the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 2020;41:111-88. doi:10.1093/eurheartj/ehz455
3. Visseren FLJ, Mach F, Smulders YM, et al, ESC National Cardiac Societies, ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J 2021;42:3227-337. doi:10.1093/eurheartj/ehab484
4. Navarese EP, Robinson JG, Kowalewski M, et al. Association between baseline LDL-C level and total and cardiovascular mortality after LDL-C lowering: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2018;319:1566-79. doi:10.1001/jama.2018.2525
5. Khan SU, Riaz H, Rahman H, et al. Association of baseline LDL-C with total and cardiovascular mortality in patients using proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 inhibitors: A systematic review and meta-analysis. J Clin Lipidol 2019;13:538-49. doi:10.1016/j.jacl.2019.05.014