Lager serumurinezuur en minder hyperurikemie-events met SGLT2-remmer bij HFrEF
Een secundaire analyse van EMPEROR-Reduced onderzocht de klinische relevantie van het effect van empagliflozine om serumurinezuurconcentratie te verlagen bij patiënten met HFrEF.
Uric acid and sodium-glucose cotransporter-2 inhibition with empagliflozin in heart failure with reduced ejection fraction: the EMPEROR-reduced trialLiteratuur - Doehner W, Anker SD, Butler J, et al. - Eur Heart J. 2022 Jul 5;ehac320. doi: 10.1093/eurheartj/ehac320.
Achtergrond
Hyperurikemie komt vaak voor bij patiënten met HF en is geassocieerd met ernstigere ziekte, hogere concentraties natriuretische peptiden, een hogere ventriculaire vullingsdruk en een lagere cardiale output [1,2]. Daarnaast is jicht een veelvoorkomende comorbiditeit bij patiënten met HF, die gerelateerd is aan een verhoogde mortaliteit en een verhoogd risico op een ziekenhuisopname vanwege HF [3-5]. Bijgevolg is de serumurinezuurconcentratie een onafhankelijke risicofactor voor HF in verschillende predictiemodellen [4,6,7]. SGLT2-remmers, zoals empagliflozine, verlagen de serumurinezuurconcentratie [8], maar de klinische relevantie hiervan bij patiënten met HF is onduidelijk [9,10].
Doel van de studie
In deze secundaire analyse van de EMPEROR-Reduced-trial werd onderzocht wat effect is van empagliflozine op de serumurinezuurconcentratie en hoe dit effect samenhangt met ziekenhuisopnames, mortaliteit en nierfunctie bij patiënten met HFrEF. Ook werd gekeken naar het effect van empagliflozine op klinisch relevante verschijnselen van hyperurikemie.
Methoden
De EMPEROR-Reduced-trial is een internationale, multicentrische, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-studie waarin patiënten met chronisch hartfalen (NYHA klasse II-IV) met verminderde ejectiefractie (EF≤40%) werden gerandomiseerd naar empagliflozine 10 mg per dag of placebo in aanvulling op hun gebruikelijke behandeling [11]. De serumurinezuurconcentratie werd bepaald in een centraal laboratorium bij aanvang van de studie, na 4 en 12 weken, en elke 6 maanden voor de duur van de behandeling. In deze analyse werden 3676 patiënten geïncludeerd met een serumurinezuurconcentratie gemeten bij aanvang van de studie. Hyperurikemie werd gedefinieerd als een serumurinezuurconcentratie >5,7 mg/dl (voor vrouwen) of >7,0 mg/dl (voor mannen). In de analysen werden patiënten verdeeld in tertielen van serumurinezuurconcentraties .
Uitkomstmaten
De primaire uitkomstmaat was samengesteld uit cardiovasculaire sterfte of ziekenhuisopnames vanwege HF, geanalyseerd als tijd tot het eerste voorval. Secundaire uitkomstmaten waren ziekenhuisopnames vanwege HF (eerste en latere voorvallen), cardiovasculaire sterfte, totale sterfte, tijd tot eerste ziekenhuisopname vanwege HF, en een samengestelde renale uitkomstmaat. Klinisch relevante verschijnselen van hyperurikemie, gedefinieerd als door de onderzoekers gerapporteerde episoden van acute jicht, jichtachtige artritis of nieuw gestarte serumurinezuurverlagende therapie, werden samengevoegd tot één uitkomstmaat.
Belangrijkste resultaten
Baselinedata
- Hyperurikemie kwam voor bij 53% van de patiënten en was geassocieerd met ernstigere ziekte, blijkens de NYHA-klasse, het risico op een ziekenhuisopname, de NT-proBNP-concentratie en de LVEF.
Urinezuur en klinische uitkomsten
- In de placebogroep hadden patiënten met een serumurinezuurconcentratie in het hoogste tertiel (gemiddelde: 9,38 mg/dl ± 1,49) een verhoogd risico op cardiovasculaire sterfte of een ziekenhuisopname vanwege HF (HR: 1,64; 95%BI: 1,28-2,10), cardiovasculaire sterfte (HR: 1,98; 95%BI: 1,35-2,91) en totale sterfte (HR: 1,80; 95%BI: 1,29-2,49), vergeleken met patiënten met een serumurinezuurconcentratie in het laagste tertiel (gemiddelde: 4,99 mg/dl ± 0,84).
Effect van empagliflozine op urinezuur en hyperurikemie
- Na 4 weken behandeling was de serumurinezuurconcentratie lager bij patiënten die behandeld werden met empagliflozine dan bij patiënten die placebo kregen (gemiddelde verschil: -1,11 ± 0,03 vs. 0,01 ± 0,03 mg/dl; P <0,001); gedurende de follow-upperiode bleef dit verschil bestaan.
- Behandeling met empagliflozine verlaagde het aantal klinische relevante verschijnselen van hyperurikemie met 32% (HR: 0,68; 95%BI: 0,52-0,89; P=0,004).
Gunstige effecten van empagliflozine in relatie tot serumurinezuurconcentratie
- Patiënten die behandeld werden met empagliflozine hadden een verlaagd risico op cardiovasculaire sterfte of een ziekenhuisopname vanwege HF (HR: 0,75; 95%BI: 0,65-0,86); dit effect was onafhankelijk van de serumurinezuurconcentratie bij aanvang van de studie en na 4 weken behandeling.
- Er was sprake van een significante interactie tussen de urinezuurconcentratie bij aanvang van de studie en het therapeutische effect van empagliflozine voor zowel cardiovasculaire sterfte (P=0,005) als totale sterfte (P=0,011).
Conclusie
Hyperurikemie komt vaak voor bij patiënten met HFrEF en is een onafhankelijke voorspeller van ziekte-ernst en mortaliteit. Behandeling met empagliflozine resulteert in een snelle en aanhoudende verlaging van de serumurinezuurconcentratie en in minder klinische relevante verschijnselen van hyperurikemie. Verder is het gunstige effect van empagliflozine op de primaire uitkomstmaat onafhankelijk van de serumurinezuurconcentratie.
Referenties
1. Packer M. Uric acid is a biomarker of oxidative stress in the failing heart: lessons learned from trials with allopurinol and SGLT2 inhibitors. J Card Fail 2020;26:977-984.
2. Cicero AF, Rosticci M, Parini A, Baronio C, D’Addato S, Borghi C. Serum uric acid is inversely proportional to estimated stroke volume and cardiac output in a large sample of pharmacologically untreated subjects: data from the brisighella heart study. Intern Emerg Med 2014;9:655-660.
3. Vaduganathan M, Greene SJ, Ambrosy AP, Mentz RJ, Subacius HP, Chioncel O et al. Relation of serum uric acid levels and outcomes among patients hospitalized for worsening heart failure with reduced ejection fraction (from the efficacy of vasopressin antagonism in heart failure outcome study with tolvaptan trial). Am J Cardiol 2014;114:1713-1721.
4. Anker SD, Doehner W, Rauchhaus M, Sharma R, Francis D, Knosalla C, et al. Uric acid and survival in chronic heart failure: validation and application in metabolic, functional, and hemodynamic staging. Circulation 2003;107:1991-1997.
5. Huang H, Huang B, Li Y, Huang Y, Li J, Yao H et al. Uric acid and risk of heart failure: a systematic review and metaanalysis. Eur J Heart Fail 2014;16:15-24.
6. Levy WC, Mozaffarian D, Linker DT, Sutradhar SC, Anker SD, Cropp AB, et al. The Seattle heart failure model: prediction of survival in heart failure. Circulation 2006;113:1424-1433.
7. Manzano L, Babalis D, Roughton M, Shibata M, Anker SD, Ghio S et al. Predictors of clinical outcomes in elderly patients with heart failure. Eur J Heart Fail 2011;13:528-536.
8. Ouchi M, Oba K, Kaku K, Suganami H, Yoshida A, Fukunaka Y et al. Uric acid lowering in relation to HbA1c reductions with the SGLT2 inhibitor tofogliflozin. Diabetes Obes Metab 2018;20:1061-1065.
9. Li J, Woodward M, Perkovic V, Figtree GA, Heerspink HJL, Mahaffey KW, et al. Mediators of the effects of canagliflozin on heart failure in patients with type 2 diabetes. JACC Heart Fail 2020;8:57-66.
10. Verma S, Ji Q, Bhatt DL, Mazer CD, Al-Omran M, Inzucchi SE et al. Association between uric acid levels and cardio-renal outcomes and death in patients with type 2 diabetes: a subanalysis of EMPA-REG OUTCOME. Diabetes Obes Metab 2020;22:1207-1214.
11. Packer M, Butler J, Filippatos GS, Jamal W, Salsali A, Schnee J et al. Evaluation of the effect of sodium-glucose co-transporter 2 inhibition with empagliflozin on morbidity and mortality of patients with chronic heart failure and a reduced ejection fraction: rationale for and design of the EMPEROR-reduced trial. Eur J Heart Fail 2019;21:1270-1278.