Gelijktijdig gebruik van ARNI heeft geen invloed op de werkzaamheid van sGC stimulator bij HFrEF

Introductie en methoden

Achtergrond

Hartfalen wordt gerelateerd aan een verstoorde aanmaak van stikstofoxide (NO) en een verminderde activiteit van zijn receptor, namelijk oplosbaar guanylaatcyclase (sGC). Een tekort aan het van sGC afgeleide cyclische guanosinemonofosfaat (cGMP) draagt bij aan de dysfunctie van het myocard en het vaatstelsel. Vericiguat is een sGC-stimulator en herstelt het tekort aan cGMP door rechtstreekse stimulatie van sGC, onafhankelijk van en synergistisch met NO [1]. Uit de placebogecontroleerde VICTORIA-trial blijkt dat vericiguat het risico op cardiovasculaire sterfte of eerste ziekenhuisopname vanwege HF verlaagt bij patiënten met HFrEF [2]. De werkzaamheid en veiligheid van vericiguat bij patiënten die ten tijde van de randomisatie wel versus niet behandeld werden met sacubitril/valsartan zijn echter onbekend, evenals de implicaties van het gebruik van sacubitril/valsartan tijdens de follow-upperiode.

Doel van de studie

In deze secundaire analyse van de VICTORIA-trial werden de werkzaamheid en veiligheid van vericiguat vergeleken tussen patiënten met HFrEF die wel en niet gelijktijdig behandeld werden met sacubitril/valsartan.

Methoden

De onderzoekers gebruikten gegevens uit de VICTORIA-trial, waarin 5050 patiënten met HFrEF werden gerandomiseerd naar behandeling met vericiguat of placebo. Zij vergeleken de werkzaamheid en veiligheid van vericiguat tussen patiënten met HFrEF die wel en niet gelijktijdig behandeld werden met sacubitril/valsartan. In de werkzaamheidsanalysen werden eerst alleen de gegevens meegenomen van 677 patiënten die vanaf het moment van de randomisatie ten minste 3 maanden gelijktijdig behandeld werden met sacubitril/valsartan. Vervolgens werden de analysen uitgevoerd op basis van gegevens van 992 patiënten die vanaf het moment van de randomisatie of tijdens de follow-upperiode ten minste 3 maanden gelijktijdig behandeld werden met sacubitril/valsartan. Bij de beoordeling van de veiligheid werd ook gekeken naar 164 patiënten die korter dan 3 maanden blootgesteld waren aan sacubitril/valsartan.

Uitkomstmaten

De primaire uitkomstmaat van werkzaamheid was samengesteld uit tijd tot cardiovasculaire sterfte of eerste ziekenhuisopname vanwege HF. De secundaire uitkomstmaten waren de losse componenten van de samengestelde primaire uitkomstmaat, tijd tot totale sterfte of eerste ziekenhuisopname vanwege HF, en tijd tot totale sterfte. De uitkomstmaten van veiligheid waren specifieke (ernstige) ongewenste voorvallen (‘(serious) adverse events’), te weten symptomatische hypotensie, syncope, verslechterde nierfunctie (gedefinieerd als stijging van de serumcreatinineconcentratie ≥0,5 mg/dl of daling van de eGFR ≥25%, of beide), en hyperkaliëmie (gedefinieerd als stijging van de serumkaliumconcentratie ≥1.0 mEq/l of serumkaliumconcentratie >5,5 mmol/l).

Belangrijkste resultaten

Algemeen

• In de groep van patiënten die geen sacubitril/valsartan gebruikten op het moment van de randomisatie (n = 4309), was het gebruik van sacubitril/valsartan tijdens de follow-upperiode lager in de vericiguatgroep dan in de placebogroep (n = 187/2161 [8,7%] vs. n = 238/2148 [11,7%]; p =0,007).

Werkzaamheid

• In de groep van patiënten die vanaf het moment van de randomisatie ten minste 3 maanden gelijktijdig sacubitril/valsartan gebruikten, hadden patiënten die behandeld werden met vericiguat een evenzo hoog risico op cardiovasculaire sterfte of eerste ziekenhuisopname vanwege HF als patiënten die placebo kregen (HR: 0,92; 95%BI: 0,71-1,19).
• In de groep van patiënten die geen sacubitril/valsartan gebruikten, hadden patiënten die behandeld werden met vericiguat weliswaar een lager risico op cardiovasculaire sterfte of eerste ziekenhuisopname vanwege HF dan patiënten die placebo kregen (HR: 0,89; 95%BI: 0,80-0,98), maar er was geen statistisch significante interactie tussen het gebruik van sacubitril/valsartan en het behandeleffect van vericiguat (P-interactie =0,81).
• In de groep van patiënten die vanaf het moment van de randomisatie ten minste 3 maanden gelijktijdig sacubitril/valsartan gebruikten, hadden patiënten die behandeld werden met vericiguat een evenzo hoog risico op cardiovasculaire sterfte (HR: 0,71; 95%BI: 0,45-1,12), eerste ziekenhuisopname vanwege HF (HR: 0,98; 95%BI: 0,74-1,29), totale sterfte of eerste ziekenhuisopname vanwege HF (HR: 0,90; 95%BI: 0,70-1,17), en totale sterfte (HR: 0,77; 95%BI: 0,50-1,19) als patiënten die placebo kregen.
• In de groep van patiënten die geen sacubitril/valsartan gebruikten, hadden patiënten die behandeld werden met vericiguat een evenzo hoog risico op cardiovasculaire sterfte (HR: 0,95; 95%BI: 0,82-1,11) en totale sterfte (HR: 0,95; 95%BI: 0,83-1,09) als en een lager risico op eerste ziekenhuisopname vanwege HF (HR: 0,87; 95%BI: 0,78-0,98) en totale sterfte of eerste ziekenhuisopname vanwege HF (HR: 0,89; 95%BI: 0,80-0,98) dan patiënten die placebo kregen, maar er was geen statistisch significante interactie tussen het gebruik van sacubitril/valsartan en het behandeleffect van vericiguat (alle P-interactie >0,2).
• In de groep van patiënten die op enig moment na de randomisatie ten minste 3 maanden gelijktijdig sacubitril/valsartan gebruikten, werd eveneens geen statistisch significante interactie gevonden tussen het gebruik van sacubitril/valsartan en het behandeleffect van vericiguat (alle P-interactie >0,05).

Veiligheid

• In de groep van patiënten die op enig moment na de randomisatie ten minste 3 maanden gelijktijdig sacubitril/valsartan gebruikten, verschilde het aantal patiënten met symptomatische hypotensie (12,4 vs. 13,0%), syncope (4,5 vs. 4,6%), verslechterde nierfunctie (31,9 vs. 29,9%) en hyperkaliëmie (7,9 vs. 10,3%) niet tussen de vericiguat- en placebogroep (alle p >0,05).
• In vergelijking met patiënten zonder gelijktijdige behandeling met sacubitril/valsartan, werd bij diegene met gelijktijdig gebruik van sacubitril/valsartan gedurende ten minste 3 maanden een numeriek hogere incidentie van hypotensie en hyperkaliëmie en een trend naar verslechtering van de nierfunctie gezien.
• In de groep van patiënten die op enig moment na de randomisatie gelijktijdig sacubitril/valsartan gebruikten ongeacht de duur, werd een trend naar symptomatische hypotensie en significant meer syncope waargenomen in de vericiguatgroep dan in de placebogroep.

Conclusie

Referenties

Vind dit artikel online op Eur J Heart Fail.