Effect van genetische PCSK9- of HMG-CoA reductaseremmming op cognitieve functie
Mendelian Randomization Study of PCSK9 and HMG-CoA Reductase Inhibition and Cognitive Function
Literatuur - Rosoff DB, Bell AS, Jung J, et al. - J Am Coll Cardiol. 2022 Aug 16;80(7):653-662. doi: 10.1016/j.jacc.2022.05.041Introductie en methoden
Achtergrond
Aangezien bekend is dat PCSK9 de ontwikkeling van het centrale zenuwstelsel, neurodifferentiatie en neuronale apoptose beïnvloedt, kan remming van deze belangrijke LDL-c-regulator gevolgen hebben voor de hersenfuncties [1-3]. De langetermijneffecten van PCSK9-remming op neurocognitieve uitkomsten zijn echter niet onderzocht. Bovendien heeft onderzoek naar het verband van statinegebruik met cognitieve stoornissen en/of dementie tegenstrijdige resultaten opgeleverd [4,5].
Doel van de studie
Het doel van de studie was om de relaties te evalueren van langdurig gebruik van PCSK9-remmers of statines met gedetailleerde neurocognitieve uitkomsten.
Methoden
De auteurs gebruikten recent vrijgegeven, openbaar beschikbare, samenvattende gegevens van genoomwijde associatiestudies naar LDL-c-waarden (∼740.000 deelnemers van overwegend Europese afkomst in gecombineerde studiemonster) en extraheerden ‘single-nucleotide’-polymorfismen binnen of nabij de genen voor 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym A-reductase (HMGCR) en PCSK9. Zij voerden medicijngerichte Mendeliaanse randomisatie (MR) uit op neurocognitieve fenotypes die verband houden met algemene cognitieve functie en dementie. Medicijngerichte MR analyseert genetische varianten die de farmacologische remming van medicijn-target-genen simuleren en wordt gebruikt om de causale inferentie betreffende de potentiële impact van deze medicijn-target-genen te versterken. Het specifieke effect van PCSK9-remming, onafhankelijk van comedicatie zoals statines, werd geschat.
Uitkomstmaten
De 7 uitkomstmaten voor cognitieve functie waren: cognitieve prestatie, vloeiende-intelligentiescore, extreem hoge intelligentie, geheugenprestatie, gemiddelde reactietijd, gemiddelde corticale dikte en totale corticale oppervlakte. De 4 dementiegerelateerde uitkomstmaten waren: score voor progressie van de ziekte van Alzheimer (AD), genormaliseerd hippocampusvolume bij AD, cerebrale amyloïdeafzetting bij AD en Lewy-bodydementie.
Belangrijkste resultaten
- Genetische PCSK9-remming had geen significant effect op de cognitieve functie.
- Daarentegen was genetische HMGCR-remming geassocieerd met een verminderde cognitieve prestatie (bèta=-0,082; 95%BI: -0,16 tot -0,0080; P=0,03), tragere reactietijd (bèta=0,00064; 95%BI: 0,00030-0,00098; P=0,0002) en kleinere corticale oppervlakte (bèta=-0,18; 95%BI: -0,35 tot -0,014; P=0,03).
- PCSK9- noch HMGCR -remming beïnvloedde AD-gerelateerde uitkomsten of het risico op Lewy-bodydementie.
- De resultaten waren grotendeels hetzelfde voor de verschillende MR-methoden die waren gebruikt, zoals de Cochrans Q-test voor heterogeniteit, wat de causale inferentie versterkte.
Conclusie
In deze medicijngerichte MR-analyses werd geen genetisch bewijs gevonden voor cognitiegerelateerde bijwerkingen geassocieerd met PCSK9-remming, wat duidt op een neutraal cognitief profiel van PCSK9-remmers. Wel werden verschillende neurocognitieve effecten gerelateerd aan HMGCR-remming vastgesteld, wat erop wijst dat voortdurende geneesmiddelenbewaking van statines van groot belang is. Maar, zoals de auteurs benadrukken, “de eventuele nadelige effecten van HMGCR-remming op neurocognitie die in deze studie zijn gevonden, wegen waarschijnlijk niet op tegen de gunstige cardiovasculaire effecten van statinegebruik”.
Deel deze pagina met collega's en vrienden: