Ontsteking sterkere voorspeller van toekomstige MACE bij statinebehandelde CNS-patiënten dan LDL-c

Introductie en methoden

Achtergrond

Ondanks het gebruik van statines hebben patiënten met atherosclerose en chronische nierschade (CNS) een bijzonder hoog risico op terugkerende cardiovasculaire events. Het is echter niet duidelijk wat de oorzaak is van het optreden van MACE in deze populatie: hun resterende cholesterolrisico of hun resterende ontstekingsrisico?

Doel van de studie

De auteurs wilden het relatieve nut evalueren van de waarden van lipiden en inflammatoire biomarkers als voorspellers van toekomstige MACE, cardiovasculaire sterfte en totale sterfte bij stabiele atherosclerosepatiënten die behandeld werden met statines en hadden deelgenomen aan de studie CANTOS (Canakinumab Anti-Inflammatory Thrombosis Outcomes Study), gestratificeerd naar eGFR.

Methoden

In de internationale CANTOS-trial werd het effect onderzocht van remming IL-1β met canakinumab versus placebo bij stabiele coronairlijden [1]. Voor de huidige deelstudie werden de gegevens gebruikt van 9151 met statine behandelde patiënten met een voorgeschiedenis van MI en met hs-CRP >2 mg/l en eGFR >30 ml/min per 1,73 m2 bij aanvang van de studie. Ongeacht de gerandomiseerde behandelingstoewijzing werden de deelnemers in twee groepen verdeeld op basis van hun baseline-eGFR (herberekend met de rasneutrale CKD-EPI-formule uit 2021): <60 versus ≥60 ml/min per 1,73 m2. De mediane follow-upduur was 3,7 jaar.

De primaire analyses richtten zich op LDL-c en hs-CRP, terwijl de secundaire analyses non-HDL-c en IL-6 betroffen. In aanvullende secundaire analyses werden de deelnemers gestratificeerd naar albumine-creatinineratio (<3 vs. ≥3 mg/mmol) in plaats van naar eGFR. Alle analyses werden gecorrigeerd voor de gerandomiseerde behandelingstoewijzing. Om mogelijke ‘confounding’ op basis van behandelingstoewijzing te elimineren, werden aanvullende gevoeligheidsanalyses uitgevoerd bij patiënten in de placebogroep.

Uitkomstmaten

De uitkomstmaten waren vastgelegde incidentele klinische cardiovasculaire uitkomsten (waaronder terugkerend niet-fataal MI, niet-fatale beroerte, coronaire-revascularisatieprocedures en cardiovasculaire sterfte) en vastgelegde sterfte door alle oorzaken.

Belangrijkste resultaten

MACE-risico

• Onder patiënten met een behouden nierfunctie bij studieaanvang (eGFR ≥ 60 ml/min per 1,73 m2) waren oplopende kwartielen van de mediane hs-CRP- en LDL-c-waarden positief geassocieerd met het risico op latere MACE. De hazardratio (HR) voor de vergelijking tussen het hoogste en laagste kwartiel was 1,45 (95%: 1,22-1,72; P<0,0001) voor hs-CRP en 1,64 (95%BI: 1,38-1,95; P<0,0001) voor LDL-c.
• Bij patiënten met een verminderde nierfunctie (eGFR < 60 ml/min per 1,73 m2) waren oplopende hs-CRP-kwartielen eveneens geassocieerd met een verhoogd risico op recidiverende MACE (HR voor hoogste versus laagste kwartiel: 1,50; 95%BI: 1,06-2,13; P=0,021), maar dat gold niet voor oplopende LDL-c-kwartielen (HR voor hoogste versus laagste kwartiel: 1,04; 95%BI: 0,76-1,43; P=0,80).
• Soortgelijke resultaten werden verkregen met de secundaire analyses: bij patiënten met een behouden nierfunctie was er een sterke associatie van MACE-risico met toenemende concentraties van IL-6 (HR voor hoogste vs. laagste kwartiel: 2,48; 95%BI: 1,95-3,16; P<0,0001) en non-HDL-c (HR voor hoogste vs. laagste kwartiel: 1,68; 95%BI: 1,42-1,99; P<0,0001). Bij patiënten met een verminderde nierfunctie was alleen IL-6 geassocieerd met dit risico (HR voor hoogste vs. laagste kwartiel: 1,84; 95%BI: 1,01-3,37; P=0,048), niet non-HDL-c.
• Bij patiënten met een verminderde nierfunctie bleef de voorspellende waarde van hs-CRP en IL-6 voor het MACE-risico significant na multivariabele correctie voor mogelijk confounders als leeftijd, geslacht, rookstatus, bloeddruk, BMI en diabetes mellitus.
• Zodra de eGFR echter bekend was, leverde LDL-c noch non-HDL-c een substantiële bijdrage aan de evaluatie van het MACE-risico in de gezamenlijke effectanalyse.
• Met de gevoeligheidsanalyses van de placebo-subgroep werden vergelijkbare resultaten verkregen, waardoor confounding door medicijntoewijzing onwaarschijnlijk was.

Risico op cardiovasculaire sterfte

• Bij patiënten met een behouden nierfunctie voorspelden hs-CRP (HR voor hoogste versus laagste kwartiel: 1,98; 95%BI: 1,51-2,16; P<0,0001) en IL-6 (HR voor hoogste versus laagste kwartiel: 4,12; 95%BI: 2,64-6,42; P<0,0001) cardiovasculaire sterfte, maar dat gold niet voor LDL-c en non-HDL-c.
• Bij patiënten met een verminderde nierfunctie voorspelde alleen hs-CRP cardiovasculaire sterfte (HR voor hoogste versus laagste kwartiel: 1,68; 95%BI: 1,07-2,66; P=0,025).

Risico op totale sterfte

• Bij patiënten met een behouden nierfunctie voorspelden hs-CRP (HR voor hoogste vs. laagste kwartiel: 2,05; 95%BI: 1,65-2,54; P<0,0001) en IL-6 (HR voor hoogste vs. laagste kwartiel: 4,38; 95%BI: 3,12-6,15; P<0,0001) totale sterfte.
• Evenzo voorspelde zowel hs-CRP (HR voor hoogste vs. laagste kwartiel: 1,77; 95%BI: 1,23-2,55; P=0,0021) als IL-6 (HR voor hoogste vs. laagste kwartiel: 2,15; 95%BI: 1,16-3,97; P=0,015) sterfte door alle oorzaken bij patiënten met een verminderde nierfunctie.
• LDL-c en non-HDL-c daarentegen waren niet geassocieerd met totale sterfte bij patiënten met een behouden of verminderde nierfunctie.

Stratificatie volgens albumine-creatinineratio

• In de aanvullende secundaire analyses werden soortgelijke effecten waargenomen wanneer de patiënten werden gestratificeerd naar de albumine-creatinineratio in plaats van naar de eGFR.

Conclusie

Referenties

Vind dit artikel online op Eur Heart J.