Relatie tussen NT-proBNP-veranderingen, werkzaamheid van sGC-stimulator en klinische uitkomsten in HFrEF

Introductie en methoden

Achtergrond/

Onlangs toonde de trial VICTORIA (Vericiguat Global Study in Subjects With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction) een vermindering van de primaire samengestelde uitkomst van cardiovasculaire sterfte of HF-ziekenhuisopname met vericiguat – een orale oplosbare guanylaatcyclasestimulator – bij patiënten met recente verslechtering van chronische HF vergeleken met placebo [1]. Een vooraf gespecificeerde subgroepanalyse suggereerde een minder gunstig effect voor patiënten met een NT-proBNP-waarde in het hoogste kwartiel bij randomisatie (>5314 pg/ml) en een gunstiger effect voor degenen met NT-proBNP <4000 pg/ml [2]. Voor de hoogrisicopopulatie van HFrEF-patiënten met een recente verslechtering is het belangrijk te bepalen of er een verband bestaat tussen opeenvolgende veranderingen in NT-proBNP-waarden, behandeling met vericiguat en klinische uitkomsten.

Doel van de studie

De doelen van deze post-hocanalyse van de VICTORIA-studie waren: (1) het beoordelen van de relatie tussen sequentiële veranderingen in de NT-proBNP-plasmawaarde en de primaire samengestelde uitkomstmaat van cardiovasculaire sterfte of HF-ziekenhuisopname, (2) het evalueren van het effect van vericiguat vergeleken met placebo op veranderingen in de NT-proBNP-waarde en (3) het onderzoeken van de associatie tussen de werkzaamheid van vericiguat en NT-proBNP-veranderingen.

Methoden

In de VICTORIA-studie werden 5050 patiënten met recente verslechtering van chronische HFrEF en een verhoogde NT-proBNP-plasmawaarde (>1000 pg/ml bij sinusritme en >1600 pg/ml bij AF) gerandomiseerd naar vericiguat of placebo. Voor 4805 patiënten (95%) waren NT-proBNP-metingen beschikbaar bij randomisatie: 2414 in de vericiguatgroep en 2391 in de placebogroep. Meer bloedmonsters werden na 16, 32, 48 en 96 weken genomen.

De patiënten werden verdeeld in 4 groepen op basis van hun NT-proBNP-waarde bij randomisatie (≤2816 pg/ml of >2816 pg/ml, wat de mediane waarde was) en de daaropvolgende relatieve NT-proBNP-verandering tussen randomisatie en week 16 (reductie ≥20% of reductie <20%, inclusief stijgingen).

Uitkomstmaten

De associatie van de primaire samengestelde uitkomstmaat met de NT-proBNP-verandering tussen randomisatie en week 16 werd beoordeeld. De auteurs kozen voor week 16, omdat dit het eerste NT-proBNP-monster was dat na randomisatie was verzameld en omdat dit het optimale tijdstip was waarop de mate van verandering het grootst was en het verlies door ontbrekende monsters, overlijden of andere redenen het kleinst. Gezamenlijke modellering (‘joint modeling’) werd gebruikt om te onderzoeken hoe behandeling met vericiguat gerelateerd was aan (eventvrije) overleving via de NT-proBNP-waarde. De relatie tussen vericiguat, NT-proBNP-waarden en klinische uitkomsten werd beoordeeld met een mediatieanalyse.

Belangrijkste resultaten

Associatie tussen NT-proBNP-veranderingen in week 16 en klinische uitkomsten

• Ongeacht de behandelingstoewijzing hadden patiënten met een NT-proBNP-waarde ≤2816 pg/ml bij randomisatie en een NT-proBNP-reductie ≥20% in week 16 de laagste cumulatieve incidentie van de primaire samengestelde uitkomstmaat tijdens follow-up, terwijl patiënten met NT-proBNP >2816 pg/ml bij randomisatie en reductie <20% de hoogste incidentie van de primaire uitkomstmaat hadden (P<0,001 tussen alle 4 de groepen).
• Wanneer patiënten met NT-proBNP ≤2816 pg/ml bij randomisatie en NT-proBNP-reductie ≥20% bij week 16 als referentie werden gebruikt, werd de hoogste incidentie van de primaire uitkomstmaat na 2 jaar gezien bij patiënten met NT-proBNP >2816 pg/ml en reductie <20% (gecorrigeerde hazardratio (HR): 3. 66; 95%BI: 2,97-4,50; P<0,001), gevolgd door patiënten met NT-proBNP ≤2816 pg/ml en reductie <20% (gecorrigeerde HR: 2,35; 95%BI: 1,92-2,89; P<0,001).
• Een vergelijkbaar patroon van toenemende hazard werd gezien voor de afzonderlijke componenten van de primaire samengestelde uitkomstmaat (d.w.z.: cardiovasculaire sterfte of HF-ziekenhuisopname).

Ontwikkeling van NT-proBNP-veranderingen volgens behandelgroep

• In zowel de vericiguat- als de placebogroep werd een significante daling van de mediane NT-proBNP-waarde waargenomen tussen randomisatie en week 16, die aanhield tot week 96.
• De mediane daling in week 16 was echter groter bij de met vericiguat behandelde patiënten dan bij de placebobehandelde patiënten (450 pg/ml (23%) vs. 200 pg/ml (11%); P<0,001) en bleef gedurende de gehele follow-upperiode minder groot.
• De oddsratio (OR) voor elke NT-proBNP-reductie voor de vericiguat- versus placebogroep was 1,45 (95%BI: 1,28-1,65; P<0,001) en deze was 1,27 (95%BI: 1,10-1,47; P=0,001) voor reductie ≥50%.
• Vergeleken met patiënten die placebo kregen, hadden vericiguatbehandelde patiënten minder kans op een stijging van de NT-proBNP-waarde (OR voor stijging ≥20%: 0,68; 95%BI: 0,59-0,78; P<0,001; OR voor stijging ≥50%: 0,70; 95%BI: 0,59-0,82; P<0,001).

Relatie tussen ontwikkeling van NT-proBNP-veranderingen en werkzaamheid van vericiguat

• In week 16 was er een bescheiden behandeleffect van vericiguat gerelateerd aan seriële NT-proBNP-waarden op de primaire samengestelde uitkomstmaat in vergelijking met placebo (HR: 0,96; 95%BI: 0,95-0,99).
• Dit behandeleffect nam toe tot een relatieve afname van de incidentie van de primaire uitkomstmaat ≥10% in week 48 (HR: 0,90; 95%BI: 0,85-0,96).
• De gemiddelde mate van mediatie van de samengestelde uitkomst gerelateerd aan NT-proBNP-waarde was 45%, wat het idee dat NT-proBNP een potentiële bemiddelaar is van het behandeleffect van vericiguat verder ondersteunde.

Conclusie

Referenties

Vind dit artikel online op JACC Heart Fail.