Gecombineerde genetische CETP- en PCSK9-remming additief geassocieerd met lager risico op coronairlijden
Joint Genetic Inhibition of PCSK9 and CETP and the Association With Coronary Artery Disease: A Factorial Mendelian Randomization Study
Literatuur - Cupido AJ, Reeskamp LF, Hingorani AD, et al. - JAMA Cardiol. 2022 Sep 1;7(9):955-964. doi: 10.1001/jamacardio.2022.2333Introductie en methoden
Achtergrond
Aangezien slechts een derde van de patiënten met PCSK9-remmers de LDL-c-streefwaarde haalt [1-3], zijn aanvullende therapieën nodig om hun HVZ-risico verder te verlagen. Remming van cholesterylestertransferproteïne (CETP) lijkt een veelbelovende strategie. Een recente studie op basis van Mendeliaanse randomisatie (MR) suggereerde dat zowel PCSK9 als CETP het risico op coronairlijden beïnvloedt, maar dat ze via verschillende routes werken en daarom mogelijk additieve gunstige effecten hebben [4].
Doel van de studie
Het doel van de studie was de associaties te evalueren van gecombineerde verlaging van de CETP- en PCSK9-plasma- eiwitconcentraties met lipidenwaarden, coronairlijden en andere klinische uitkomsten waarvan bekend is dat ze verband houden met CETP of PCSK9.
Methoden
Dit was een factoriële-MR-onderzoek met een 2 × 2-design en 2 datasets dat bestond uit 3 delen. De studie richtte zich op het onderzoeken van: (1) de associaties van genetisch voorspelde lagere CETP- of PCSK9-concentraties met lipiden en het risico op coronairlijden, met behulp van externe, samenvattende gegevens van genoombrede associatiestudies; (2) de associaties van individueel genetisch voorspelde lagere CETP- of PCSK9-concentraties met lipiden en klinische uitkomsten, met behulp van de gegevens van 425.354 UK Biobank-deelnemers van witte afkomst; en (3) de associaties van gecombineerde blootstelling aan genetisch voorspelde lagere CETP- en PCSK9-concentraties met lipiden en klinische uitkomsten, met behulp van factoriële MR.
Door gebruik te maken van samenvattende gegevens uit eerdere MR-studies [5,6] werden genetische scores geconstrueerd voor zowel CETP- als PCSK9-plasma-eiwitconcentraties. Deze 2 genetische scores werden vervolgens gecombineerd om de verwachte effecten van gecombineerde lagere PCSK9- en CETP-concentraties te modelleren.
Uitkomstmaten
De auteurs beoordeelden de associaties van lagere CETP- en/of PCSK9-concentraties met bloedlipiden- en lipoproteïneconcentraties, bloeddruk, coronairlijden, T2DM, leeftijdsgebonden maculadegeneratie (LMD), ischemische beroerte, elke beroerte, ziekte van Alzheimer, vasculaire dementie, HF, AF, chronische nierschade, astma en multiple sclerose.
Belangrijkste resultaten
Associaties van lagere CETP- of PCSK9-concentraties met lipidenwaarden en klinische uitkomsten
- De genetische scores voor CETP- en PCSK9-eiwitconcentraties werden gevalideerd met behulp van de externe gegevens die niet afkomstig waren van de UK Biobank.
- Hieruit bleek dat lagere CETP-plasmaconcentraties geassocieerd waren met lagere waarden van LDL-c, triglyceriden en apoB en met hogere HDL-c- en apoA1-waarden, terwijl lagere PCSK9-plasmaconcentraties geassocieerd waren met lagere waarden van totaal cholesterol, LDL-c, apoB en apoA1.
- Analyses van de UK Biobank-gegevens lieten vergelijkbare effecten zien van lagere CETP- of PCSK9-concentraties op lipidenwaarden.
- Wanneer werd gecorrigeerd voor meervoudig testen, waren genetisch voorspelde lagere CETP-concentraties geassocieerd met een lagere kans op coronairlijden (oddsratio (OR): 0,96; 95%BI: 0,94-0,99) en een hogere kans op LMD (OR: 1,11; 95%BI: 1,04-1,19) vergeleken met hogere genetisch voorspelde concentraties, terwijl lagere genetisch voorspelde PCSK9-concentraties geassocieerd waren met een lagere kans op coronairlijden (OR: 0,94; 95%BI: 0,92-0,96). Er waren geen significante verbanden tussen lagere CETP- of PCSK9-concentraties en de andere klinische uitkomsten.
- Wanneer werd geschaald naar een LDL-c-verlaging van 10 mg/dl, waren de associaties van lagere CETP- en lagere PCSK9-concentraties met coronairlijden ook vergelijkbaar (OR voor lagere CETP: 0,74; 95%BI: 0,67-0,81; OR voor lagere PCSK9: 0,75; 95%BI: 0,71-0,79).
Associaties van gecombineerde lagere CETP- en PCSK9-concentraties met lipidenwaarden en klinische uitkomsten
- Er was geen bewijs voor non-additiviteit voor de associatie van gecombineerde CETP- en PCSK9-remming met lipiden of lipoproteïnen, met name voor LDL-c (effectgrootte voor lagere CETP: -1,11 mg/dl; 95%BI: -1,40 tot -0,82; effectgrootte voor lagere PCSK9: -2,13 mg/dl; 95%BI: -2,43 tot -1,84; effectgrootte voor combinatie: -3,47 mg/dl; 95%BI: -3,76 tot -3,18; P=0,34 voor interactie).
- Een additief effect werd ook gezien voor de associatie tussen gecombineerde lagere CETP- en PCSK9-concentraties en coronairlijden in vergelijking met hogere CETP- en PCSK9-concentraties (OR voor lagere CETP: 0,96; 95%BI: 0,94-1,00; OR voor lagere PCSK9: 0,94; 95%BI: 0,91-0,97; OR voor combinatie: 0,90; 95%BI: 0,87-0,93; P=0,83 voor interactie). Vergelijkbare additieve effecten werden gevonden voor de andere klinische uitkomsten.
Conclusie
In deze studie met MR en factoriële MR waren genetisch lagere CETP- en PCSK9-concentraties geassocieerd met lagere LDL-c- en apoB-waarden en een lager risico op coronairlijden en waren genetisch lagere CETP-concentraties geassocieerd met een hoger risico op LMD. De auteurs menen dat hun “gegevens voor het eerst suggereren dat de combinatie van CETP-remming met PCSK9-remming resulteert in een onafhankelijk en additief effect op de vermindering van atherogene lipiden en een proportionele klinisch relevante vermindering van het risico op coronairlijden”.
Deel deze pagina met collega's en vrienden: