Inzicht in werkingsmechanisme van SGLT2-remmer bij chronisch HF met behulp van proteomics

Introductie en methoden

Achtergrond/

SGLT2-remmers verminderen het risico op cardiovasculaire sterfte, HF-ziekenhuisopname en belangrijke nadelige renale events [1]. Hun werkingsmechanisme is echter nog niet volledig opgehelderd.

Doel van de studie

De auteurs wilden inzicht krijgen in het potentiële werkingsmechanisme van de SGLT2-remmer empagliflozine bij patiënten met chronisch HF door het verzamelen van monsters voor en na korte- of langetermijnbehandeling met empagliflozine or placebo.

/Methoden//

Plasmamonsters van 1139 patiënten uit de trials EMPEROR-Reduced (300 empagliflozine, 300 placebo) en EMPEROR-Preserved (270 empagliflozine, 269 placebo) werden willekeurig geselecteerd. Uiteindelijk werden 1134 patiënten met monsters van goede kwaliteit opgenomen in de gepoolde analyse. In de plasmamonsters werden de expressiewaarden van 1283 circulerende eiwitten gemeten bij aanvang van de studie en na 12 of 52 weken met het Olink® Explore 1536-platform.

Verschillen in de verandering in eiwitexpressiewaarden tussen de empagliflozine- en placebogroep werden beoordeeld, terwijl werd gecorrigeerd voor vooraf gespecificeerde covariaten bij de uitgangswaarden (d.w.z.: leeftijd, geslacht, geografische regio, DM, LVEF en eGFR). Om de biologische effecten op het hart en de nieren van de eiwitten met differentiële expressie te identificeren, voerden de auteurs ook een onderzoek van de biomedische literatuur uit.

Belangrijkste resultaten

Eiwitten met differentiële expressie na 12 weken

• Na 12 weken voldeden 32 van 1283 eiwitten (2,49%) aan de drempel voor differentiële expressie: van baseline tot week 12 waren de waarden van deze eiwitten verhoogd met ≥10% voor empagliflozine vergeleken met placebo, met een ‘false discovery rate’<1% (wat strenger is dan het algemeen gebruikte percentage van <5%).
• Van deze 32 eiwitten met differentiële expressie vertoonden 9 het grootste behandeleffect van empagliflozine (>15% toename, met false discovery rate < 1%). Deze eiwitten waren: ‘insulin-like growth factor-binding protein 1’ (IGFBP1), ‘transferrine receptor protein 1’ (TfR1), koolzuuranhydrase 2 (CA2), erytropoëtine, ‘protein-glutamine gamma-glutamyltransferase 2’ (TGM2), thymosine-bèta-10 (TSMB10), U-type mitochondriaal creatinekinase (uMtCK), insulin-like growth factor-binding protein 4 (IGFBP4) en ‘adipocyte fatty acid–binding protein 4’.
• Een post-hoc uitgevoerde gevoeligheidsanalyse, met de eGFR-verandering van baseline tot week 12 als extra covariaat, toonde dat 5 van de 32 eiwitten nu onder de drempel voor differentiële expressie vielen. De false discovery rate van de overige 27 eiwitten steeg licht, maar bleef <5%.

Eiwitten met differentiële expressie na 52 weken

• De veranderingen in de eiwitwaarden van baseline tot week 52 kwamen in het algemeen overeen met die van baseline tot week 12, behalve de verandering in de expressiewaarde van ‘kidney injury molecule-1’ (KIM-1).
• De KIM-1-waarde daalde met 12% (false discovery rate: 0,006%) in de empagliflozinegroep vergeleken met de placebogroep tussen baseline en week 52, maar er was geen significante verandering tussen baseline en week 12.

Biologische effecten van eiwitten met differentiële expressie op het hart

• Van de 28 eiwitten met differentiële expressie tussen baseline en week 12 of week 52 was in de literatuur van 14 eiwitten aangetoond dat zij cardiale effecten hebben.
• Het meest voorkomende cardiale effect was de bevordering van autofagische flux (5 eiwitten). Dit was met name kenmerkend voor de 3 eiwitten die op het hart werken en die de grootste effectgrootte hadden (IGFBP1, TfR1 en erytropoëtine).
• Andere effecten van de eiwitten met differentiële expressie op het hart waren vermindering van oxidatieve stress of de gevolgen daarvan en verbetering van de mitochondriale gezondheid van het myocard (TfR1, fosfolipase A2, angiopoëtinegerelateerd eiwit 4, IGFBP4 en uMtCK), remming van cardiale apoptose, ontsteking en fibrose (erytropoëtine en ‘connective tissue growth factor/cysteine-rich 61/nephroblastoma overexpressed family member 5’) en verbetering van het herstel, regeneratievermogen en energiemetabolisme van het hart (retinol-bindend proteïne 2 (RBP2), IGFBP4, TGM2 en uMtCK).

Biologische effecten van eiwitten met differentiële expressie op de nieren

• Van de 28 differentieel tot expressie gebrachte eiwitten was voor 9 eiwitten vastgesteld dat ze effect op de nieren hebben.
• Tot de renale effecten van de eiwitten met differentiële expressie behoorden bevordering van renale autofagie, integriteit en regeneratie (RBP2, TSMB10 en epitheliale-celadhesiemolecuul), onderdrukking van nierschade, -ontsteking en -fibrose (uromoduline en KIM-1) en modulatie van tubulaire natriumreabsorptie (CA2, guanyline en uromoduline).

Conclusie

Referenties

Vind dit artikel online op Eur Heart J.