DOAC vs. standaardbehandeling na TAVR: risico op kleptrombose en klinische uitkomsten
In een ATLANTIS-substudie verminderde apixaban het kleptromboserisico na succesvolle TAVR vergeleken met antiplaatjestherapie, maar niet vergeleken met VKA’s. Dit ging gepaard met een niet-significante toename van trombo-embolische en bloedingsevents.
Apixaban and Valve Thrombosis After Transcatheter Aortic Valve Replacement: The ATLANTIS-4D-CT Randomized Clinical Trial SubstudyLiteratuur - Montalescot G, Redheuil A, Vincent F, et al. - JACC Cardiovasc Interv. 2022 Sep 26;15(18):1794-1804. doi: 10.1016/j.jcin.2022.07.014
Introductie en methoden
Achtergrond
Transkatheter-aortaklepvervanging (TAVR) is mogelijk geassocieerd met subklinische klepbladtrombose van de geïmplanteerde bioprothetische aortakleppen, met of zonder klepdisfunctie [1-3]. Bovendien zou deze vroege kleptrombose verband kunnen houden met het optreden van trombo-embolische events, zoals ischemische beroerte, na TAVR [2-5]. Eerdere analyses hebben aangetoond dat behandeling met een oraal anticoagulans (OAC) subklinische klepbladtrombose wellicht voorkomt [2,6,7].
Doel van de studie
De studiedoelen waren het onderzoeken van: (1) de incidentie van subklinische obstructieve kleptrombose 90 dagen na een geslaagde TAVR, (2) de relatie tussen kleptrombose en klinische uitkomsten na 1 jaar en (3) het effect van antistolling met apixaban versus de huidige standaardbehandeling op het optreden van kleptrombose (en om te bepalen of er een interactie was met de OAC-indicatiestatus).
Methoden
Dit was een vooraf gespecificeerde substudie van de internationale, gerandomiseerde, open-label-, superioriteits-, fase 3-studie ATLANTIS (Anti-Thrombotic Strategy to Lower All Cardiovascular and Neurologic Ischemic and Hemorrhagic Events After Trans-Aortic Valve Implantation for Aortic Stenosis). Eerder toonde dit onderzoek aan dat apixaban 5 mg tweemaal daags niet superieur was aan de standaardbehandeling (d.w.z.: VKA of antiplaatjestherapie, afhankelijk van de OAC-indicatie) na een geslaagde TAVR [8]. Bovendien was de behandeling met apixaban geassocieerd met een vergelijkbare veiligheid, maar ook met meer niet-cardiovasculaire sterfgevallen vergeleken met de standaardbehandeling [8].
Om subklinische kleptrombose op te sporen, kregen alle gerandomiseerde patiënten in de ATLANTIS-hoofdstudie (d.w.z.: de ‘intention-to-treat’-populatie) dynamische cardiale 4-dimensionale (4D) CT aangeboden, 3-6 maanden na de randomisatie. De 4D-CT-beelden werden beoordeeld op de aanwezigheid van valvulaire trombose en beweging van de klepbladen. In totaal werden 762 patiënten geïncludeerd in de ATLANTIS-4D-CT-substudie, van wie 370 apixaban kregen en 392 de standaardbehandeling. Er was geen specifieke powerberekening voor de substudie.
Uitkomstmaten
De primaire uitkomstmaat was de aanwezigheid van subklinische kleptrombose, die werd gedefinieerd als ≥1 protheseklepblad met verminderde klepbladbeweging (RLM) van graad 3 of 4 (op een 5-puntsschaal) of ‘hypoattenuated leaflet thickening’ (HALT) van graad 3 of 4 (op een 5-puntsschaal), 90 dagen na TAVR. Secundaire uitkomstmaten waren onder meer het percentage patiënten met trombi.
De auteurs definieerden 2 samengestelde ischemische uitkomstmaten: (1) overlijden, MI, beroerte of perifere embolie en (2) overlijden, MI of een beroerte/TIA, beide beoordeeld na 1 jaar. Het aantal bloedingen (inclusief elke bloeding en levensbedreigende bloeding) werd ook bepaald.
Belangrijkste resultaten
Incidentie van subklinische kleptrombose
- De primaire uitkomstmaat (≥1 prothetische klepblad met graad 3-4 RLM of graad 3-4 HALT) trad op bij 33 patiënten in de apixabangroep (8,9%) en bij 51 patiënten in de standaardbehandelingsgroep (13,0%).
- Apixaban verminderde het percentage patiënten dat voldeed aan de primaire uitkomstmaat in vergelijking met antiplaatjestherapie (8,7% vs. 15,9%; oddsratio (OR): 0,51; 95%BI: 0,30-0,86), maar niet in vergelijking met VKA-therapie (9,5% vs. 5,5%; OR: 1,80; 95%BI: 0,62-5,25) (P-waarde voor interactie met OAC-indicatiestatus=0,0375).
- Wanneer werd gekeken naar patiënten met duidelijke klepdisfunctie (d.w.z.: ≥1 protheseklepblad met graad 3-4 RLM), verminderde apixaban ook dit percentage vergeleken met de standaardbehandeling (1,4% vs. 7,1%; OR: 0,18; 95%BI: 0,07-0,42). Dit verschil werd eveneens vooral veroorzaakt door de vergelijking van apixaban met antiplaatjestherapie.
- Vergelijkbare resultaten werden gevonden in de groep patiënten met ≥1 protheseklepblad met graad 3-4 HALT: 8,1% in de apixabangroep versus 11,0% in de standaardbehandelingsgroep (P-waarde voor interactie met OAC-indicatiestatus=0,0307).
- Bovendien was er geen verschil in de incidentie van zichtbare trombi op CT-scans tussen de 2 groepen (19,2% in apixabangroep vs. 25,0% in standaardbehandelingsgroep; P=niet-significant).
Klinische uitkomsten
- De samengestelde uitkomstmaat van overlijden, MI, beroerte of perifere embolie na 1 jaar trad op bij 10,7% van de patiënten met subklinische kleptrombose na 90 dagen en bij 7,1% van de patiënten zonder dit type trombose (hazardratio: 1,68; 95%BI: 0,82-3,44).
- Na 1 jaar werd een bloeding gezien bij 14,3% van de patiënten met subklinische kleptrombose na 90 dagen en bij 25,2% van degenen zonder dit type trombose. Er was geen significante interactie met de OAC-indicatiestatus.
- Apixaban had geen significante invloed op de klinische uitkomsten in vergelijking met de standaardbehandeling, hoewel zowel het aantal trombo-embolische events als het aantal bloedingsevents numeriek hoger was bij met apixaban behandelde patiënten.
Conclusie
In deze substudie van de ATLANTIS-trial verminderde apixaban het risico op subklinische kleptrombose 90 dagen na een geslaagde TAVR vergeleken met antiplaatjestherapie bij patiënten die geen OAC-indicatie hadden. Dit ging echter gepaard met een niet-significant hoger percentage trombo-embolische en bloedingsevents 1 jaar na de procedure. Er was geen voordeel van apixaban ten opzichte van VKA-therapie. Aangezien apixaban in de ATLANTIS-hoofdstudie in het algemeen niet superieur was aan de standaardbehandeling, waarschuwen de auteurs dat de resultaten van deze substudie met voorzichtigheid moeten worden geïnterpreteerd.
Referenties
1. Blanke P, Leipsic JA, Popma JJ, et al. Bioprosthetic aortic valve leaflet thickening in the Evolut Low Risk sub-study. J Am Coll Cardiol. 2020;75:2430–2442.
2. Chakravarty T, Søndergaard L, Friedman J, et al. Subclinical leaflet thrombosis in surgical and transcatheter bioprosthetic aortic valves: an observational study. Lancet. 2017;389:2383–2392.
3. Makkar RR, Fontana G, Jilaihawi H, et al. Possible subclinical leaflet thrombosis in bioprosthetic aortic valves. N Engl J Med. 2015;373:2015–2024.
4. Barthélémy O, Collet JP, Montalescot G. Cerebral embolism: a silent iatrogenic complication of TAVR that needs voiced consideration. J Am Coll Cardiol. 2016;68:600–602.
5. Rashid HN, Gooley RP, Nerlekar N, et al. Bioprosthetic aortic valve leaflet thrombosis detected by multidetector computed tomography is associated with adverse cerebrovascular events: a meta-analysis of observational studies. EuroIntervention. 2018;13:e1748–e1755.
6. Sondergaard L, De Backer O, Kofoed KF, et al. Natural history of subclinical leaflet thrombosis affecting motion in bioprosthetic aortic valves. Eur Heart J. 2017;38:2201–2207.
7. De Backer O, Dangas GD, Jilaihawi H, et al. Reduced leaflet motion after transcatheter aortic-valve replacement. N Engl J Med. 2020;382:130–139.
8. Collet JP, Van Belle JGP, Thiele H, et al. Apixaban vs. standard-of-care after transcatheter aortic valve implantation: the ATLANTIS trial. Eur Heart J. 2022;43(29):2783–2797.