CRISPR/Cas9-gebaseerde therapie bij patiënten met ATTR-amyloïdose met cardiomyopathie

First-in-Human in vivo CRISPR/Cas9 Editing of the TTR Gene by NTLA-2001 in Patients With Transthyretin Amyloidosis With Cardiomyopathy

Gepresenteerd op de AHA Scientific Sessions 2022 door: Prof. dr. Julian D. Gillmore - Londen, VK

Introductie en methoden

Patiënten met transthyretine amyloïde cardiomyopathie (ATTR-CM) hebben een verminderde systolische en diastolische functie en geleidingsstoornissen. De ziekte leidt tot een slechte kwaliteit van leven, hoge morbiditeit en kan, indien het onbehandeld blijft, binnen 3 tot 10 jaar fataal zijn. De huidige behandelingsoptie vertraagt alleen de ziekteprogressie en vereist levenslange toediening. Recente klinische studies hebben laten zien dat RNAi gericht op TTR kan leiden tot cardiale voordelen. De huidige studie onderzocht de veiligheid, farmacokinetiek (PK) en farmacodynamiek (PD) van NTLA-2001 bij patiënten met ATTR amyloïdose met cardiomyopathie.

NTLA-2001 is een op CRISPR/Cas9-gebaseerde in vivo gene editing-therapie. Het bestaat uit een lipidenanodeeltje dat een omhulsel vormt voor mRNA voor het SpCas9-eiwit en een single-guide RNA (sgRNA) gericht op het TTR-gen. NTLA-2001 wordt toegediend via een enkele intraveneuze infusie waarna het wordt opgenomen door LDL-receptoren op hepatocyten, gevolgd door endocytose van het deeltje. Het Cas9-mRNA wordt getransleerd in het cytoplasma. Het gevormde Cas9-eiwit bindt vervolgens met het sgRNA. Dit complex komt de celkern binnen, waar het sgRNA bindt aan de complementaire sequentie van het DNA. Endogeen DNA-herstel leidt vervolgens tot indels in het TTR-gen waardoor er geen TTR-eiwit meer gevorm kan worden.

In totaal werden 12 patiënten (mediane leeftijd 75, allen mannen) opgenomen in de cardiomyopathie-arm van de NTLA-2001 fase 1-studie. De patiënten hadden ofwel erfelijke transthyretine-amyloïdose met cardiomyopathie of wildtype cardiomyopathie, en NYHA-klasse I-III. Deel I van de studie bestond uit 3 doseringscohorten: 1,0 mg/kg, NYHA klasse I/II (n=3); 0,7 mg/kg, NYHA-klasse III (n=6); en 0,7 mg/kg NYHA-klasse I/II (n=3). Alle patiënten kregen een enkele dosis toegediend via intraveneuze infusie. De TTR in het circulerend serum werd gemeten op baseline, op dag 7, 14 en 28, en na 2, 4 en 6 maanden.

Belangrijkste resultaten

Veiligheid

• 3 patiënten (25%) hadden geen bijwerkingen en 8 patiënten (67%) rapporteerden lichte of matige bijwerkingen.
• Eén patiënt uit het 0,7 mg/kg, NYHA-klasse III-cohort had een enkele infusiegerelateerde reactie van graad 3 die verdween zonder klinische gevolgen.
• Er waren geen klinisch significante laboratoriumbevindingen

TTR-reductie

• Op dag 28 behaalden alle patiënten een TTR-reductie van ≥90%. Deze vermindering hield aan tot maand 4-6.

Conclusie

Deze fase 1-studie met de CRISPR/Cas9-gebaseerde in vivo gene editing-therapie NTLA-2001 toonde een TTR-verlaging van ≥90% op dag 28, die aanhield tot maand 4-6 bij patiënten met ATTR amyloïdose met cardiomyopathie. De meerderheid van de gemelde bijwerkingen waren mild en er waren geen klinisch significante laboratoriumbevindingen.

-Onze berichtgeving is gebaseerd op de informatie die beschikbaar is gesteld tijdens de AHA Scientific Sessions 2022-