Duale endotheline-A-en-B-receptorantagonist vermindert SBD in resistente hypertensie

Sustained Blood Pressure Lowering Effect With the Dual Endothelin Receptor Antagonist Aprocitentan in Resistant Hypertension: Results From a Randomized, Controlled Study Including a Withdrawal Phase

Gepresenteerd op AHA Scientific Sessions 2022 door: Prof. Markus Schlaich- Perth, Australië

Introductie en methoden

Resistente hypertensie wordt gedefinieerd als het onvermogen om de bloeddruk te regelen met 3 of meer geneesmiddelenklassen, waaronder remmers van het RAAS-systeem (ACE-remmer of ARB), calciumkanaalblokkers en diuretica. De vierde voorkeursoptie voor de behandeling van resistente hypertensie is de MRA spironolacton, dat aldosteron aanpakt.

Dat de bloeddruk met deze momenteel beschikbare geneesmiddelen niet onder controle kan worden gehouden, suggereert dat er relevante pathofysiologische routes zijn die niet worden aangepakt, waaronder mogelijk de endotheline-pathway (ET). ET is namelijk betrokken bij de pathogenese van hypertensie doordat het de water- en natriumretentie regelt. ET oefent zijn bloeddrukverhogend effect uit via vasoconstrictie van VSMC en stimulatie van aldosteronsecretie.

In de PRECISION fase 3-studie werd een duale ET-A-en-B-receptorantagonist (ERA) genaamd aprocitentan onderzocht bij patiënten met resistente hypertensie.

Patiënten werden gescreend op individuele achtergrondmedicatie tegen hypertensie als hun bloeddruk niet onder controle was en vervolgens overgeschakeld op gestandaardiseerde achtergrondtherapie gedurende 4 weken. Patiënten die in aanmerking kwamen ondergingen een inloopperiode op placebo gedurende 4 weken, gevolgd door een eerste gerandomiseerde fase. De patiënten werden gerandomiseerd naar placebo (n=242), aprocitentan 12,5 mg (n=243) of aprocitentan 25 mg (n=245) gedurende 4 weken in het eerste deel van de studie. Alle patiënten kregen vervolgens aprocitentan 25 mg gedurende 32 weken (deel 2) en werden opnieuw gerandomiseerd naar aprocitentan 25 mg of placebo gedurende 12 weken in deel 3 (withdrawal-fase). Tijdens de volledige studie bleven zij op de standaard achtergrondtherapie, Zij werden na de studie nog 30 dagen gevolgd.

Het primaire eindpunt was de verandering van baseline tot week 4 in de gemiddelde SBD in de spreekkamer in zittende toestand.

Belangrijkste resultaten

• Er was een klinisch significante verlaging van SBD in de spreekkamer in zittende toestand in de aprocitentan-groepen (least square gemiddelde verandering was -15,3 (SE 0,9) mmHg voor 12. 5 mg en -15,2 mmHg (0,9 mmHg) vergeleken met de placebogroep (-11,5 (0,9) mmHg) na 4 weken (verschil van least square gemiddelde was -3,8 mmHg, 97,5%CI:-6,8 tot -0,8, P=0,0042 voor 12,5 mg, en -3,7 mmHg, 95%CI: -6,7 tot -0,8, P=0,0046 voor 25 mg).
• In het fase 2-gedeelte van het onderzoek werd een verlaging van de SBD in de spreekkamer gezien bij degenen die niet eerder aprocitentan hadden gekregen en een blijvende verlaging bij degenen die aprocitentan bleven gebruiken.
• De SBD in spreekkamer steeg bij degenen die in het derde deel van de studie werden gerandomiseerd naar placebo en de verlaging van de bloeddruk bleef gehandhaafd bij patiënten die aprocitentan bleven gebruiken, met een significant resultaat tussen de twee groepen (P<0,0001) - het belangrijkste secundaire eindpunt.
• In deel 1 van de studie werd een zeer significante verlaging van de 24-uurs ambulante SBD waargenomen met beide doses aprocitentan vergeleken met placebo (verschil was -4,2 mmHg, 95%CI: -6,2 tot -2,1 mmHg, P<0,001 voor 12,5 mg en -5,9 mmHg, 95%CI: -7,9 tot -3,8 mmHg, P<0,0002 voor 25 mg), met name ’s nachts.
• De 24-uurs ambulante SBD steeg bij degenen die waren gerandomiseerd naar placebo (~8 mmHg 's nachts) en de bloeddrukverlaging bleef gehandhaafd bij degenen die aprocitentan kregen in deel 3.
• In subgroepanalyses leken ouderen en patiënten met micro- of macroalbuminurie en patiënten met een verminderde nierfunctie meer baat te hebben bij aprocitentan.
• In deel 1 werd ~30% vermindering van UACR waargenomen met aprocitentan, dit werd volgehouden in deel 2 van de studie en toen de patiënten opnieuw werden gerandomiseerd, nam UACR weer toe bij degenen die placebo kregen, terwijl de daling van UACR gehandhaafd bleef bij degenen die aprocitentan kregen in deel 3.
• De meest voorkomende bijwerkingen waren vochtretentie/oedeem (9,1% van de aprocitentan 12,5 mg-groep, 18,4% van de aprocitentan 25 mg-groep en 2,1% van de placebogroep in deel 1 van het onderzoek; 18,2% van deel 2 van het onderzoek; en 2,6% van de patiënten in de aprocitentan-groep en 1,3% van de placebogroep in deel 3). Ziekenhuisopname van HF deed zich voor bij 2 patiënten op aprocitentan in deel 1, bij 6 patiënten in deel 2 en 2 patiënten in deel 3, en bij 1 patiënt in de placebogroep.

Conclusion

Aprocitentan verlaagde SBD in de spreekkamer en 24-uurs ambulante SBD in vergelijking met placebo na 4 weken bij patiënten met resistente hypertensie. De bloeddrukverlaging bleef gehandhaafd gedurende 48 weken. De meest voorkomende bijwerking was oedeem/vochtretentie in de eerste 4 weken van de behandeling.

• Onze rapportage is gebaseerd op de informatie die tijdens de AHA Scientific Sessions 2022 -

De bevindingen van de PRECISION-studie werden tegelijkertijd gepubliceerd in The Lancet.