Langeretermijnresultaten met cardiale myosineremmer bij obstructieve HCM

Myosin Inhibition in Patients With Obstructive HCM Referred for Septal Reduction Therapy: 32-Week Active Blinded Crossover Results From VALOR-HCM Trial

Gepresenteerd op de AHA Scientific Sessions 2022 door: Prof. Milind Desai - Cleveland, OH, VS

Introductie en methoden

Mavacamten is een selectieve cardiale myosineremmer die zich richt op de onderliggende pathofysiologie van obstructieve hypertrofische cardiomyopathie (HCM). De VALOR-HCM-studie toonde onlangs aan dat mavacamten het aantal patiënten dat in aanmerking kwam voor, of ervoor koos om septale reductietherapie (SRT) te ondergaan na 16 weken significant verminderde bij patiënten met symptomatische obstructieve HCM. De huidige vooraf gespecificeerde studie van de VALOR-HCM-studie onderzocht de effecten van mavacamten gedurende een dosisgeblindeerde behandeling van 32 weken bij patiënten die oorspronkelijk waren gerandomiseerd naar mavacamten en die de therapie voortzetten (blootstelling van dag 1 tot week 32) en bij patiënten die oorspronkelijk waren gerandomiseerd naar placebo die in week 16 overgingen op dosisgeblindeerd mavacamten (blootstelling van week 16 tot week 32).

VALOR-HCM includeerde patiënten ≥ 18 jaar met obstructieve HCM met ernstige symptomen (NYHA klasse III/IV of klasse II met inspanningssyncope of bijna syncope) ondanks maximaal getolereerde medische therapie. Alle patiënten waren in de 12 maanden voor inclusie doorverwezen voor SRT en denken actief na om de behandeling te ondergaan. Patiënten konden er op elk moment tijdens het onderzoek voor kiezen om door te gaan met SRT. In totaal werden 112 patiënten gerandomiseerd om gedurende 16 weken mavacamten (n=56) of placebo (n=56) te krijgen.

Na 16 weken gingen de patiënten die oorspronkelijk waren gerandomiseerd naar mavacamten door met dezelfde dosis die ze kregen in week 16 (2,5, 5, 10 of 15 mg eenmaal daags, n=56) en patiënten die oorspronkelijk waren gerandomiseerd naar placebo stapten over op mavacamten met een startdosering van 5 mg per dag (cross-overgroep, n=52). Alle patiënten ondergingen maandelijks een echo-onderzoek. In de cross-overgroep werd dosistitratie uitgevoerd na 24 weken (2,5, 5 of 10 mg) en 28 weken (2,5, 5, 10 of 15 mg). Titratie was gebaseerd op echometingen van LVEF en LVOT-gradiënt in rust en Valsalva-provocatie. In week 32 werden de eindpunten geëvalueerd met behulp van echo, stress-echo en SRT-evaluatie. Het primaire samengestelde eindpunt was de beslissing van de patiënt om door te gaan met SRT of in aanmerking te komen voor SRT volgens de AHA/ACC-richtlijnen van 2011. Belangrijke secundaire eindpunten waren verandering in NYHA functionele klasse, verandering in rust en Valsalva LVOT-gradiënt, verandering in KCCQ-CSS en verandering in biomarkers (NT-proBNP en troponine I) en echocardiografische parameters (LV-massa-index en mediane septum E/e') vanaf baseline tot 32 weken.

Belangrijkste resultaten

Primaire uitkomst

• In week 16 voldeden 43 patiënten in de placebogroep (76,8%) aan de richtlijncriteria voor SRT of kozen ervoor om de procedure te ondergaan. Na de overstap van placebo naar mavacamten daalde dit aantal tot 7 patiënten (13,5%) in week 32. De overeenkomstige percentages in de oorspronkelijke mavacamten-groep waren 10 (17,9%) in week 16 en 6 (10,7%) in week 32.

Secundaire uitkomsten

• In de cross-overgroep verbeterde 70% van de patiënten ≥1 NYHA-klasse en 24% verbeterde ≥2 NYHA-klassen in week 32. In de oorspronkelijke mavacamten-groep verbeterde 91% ≥1 NYHA-klasse en 30% verbeterde ≥2 NYHA-klassen.
• Rust- en Valsalva-LVOT-gradiënt namen significant af na cross-over in week 16 in de cross-overgroep en bleven laag in de oorspronkelijke mavacamten-groep van week 16 tot week 32. De gemiddelde verandering in rust-LVOT-gradiënt van baseline tot week 32 was -33,0 mmHg (95%BI -41,1 tot -24,9) in de crossover-groep en -33,7 mmHg (95%BI -42,2 tot -25,2) in de oorspronkelijke mavacamten-groep. De gemiddelde verandering in de Valsalva-LVOT-gradiënt in de groepen was respectievelijk -52,9 mmHg (95%BI -63,2 tot -42,6) en -43,0 mmHg (95%BI -52,1 tot -33,9).
• Een vergelijkbaar effect werd gezien bij verandering in KCCQ-CSS. KCCQ-CSS nam toe na cross-over in week 16 in de cross-overgroep en bleef verbeterd in de oorspronkelijke mavacamten-groep. De gemiddelde verandering in KCCQ-CSS van baseline tot week 32 was 8,0 (95%BI 3,3 tot 12,8) in de cross-overgroep en 13,1 (95%BI 9,2 tot 17,1) in de oorspronkelijke mavacamten-groep.
• In week 32 werd in geen van beide groepen een significante afname van de LVEF gezien.
• In de oorspronkelijke mavacamten-groep waren er vanaf baseline tot week 32 aanhoudende verbeteringen in NT-proBNP, (-417 ng/l, 95%BI -706 tot -186), troponine I (-7,4 ng/l, 95%BI -11,1 tot -4,8), LV massa-index (-13,0 g/m2, 95%BI -18,5 tot -7,5) en E/e'-ratio (-3,3, 95%BI -4,9 tot -1,8). Verandering in deze biomarkers en echocardiografische parameters van baseline tot week 32 in de cross-overgroep waren respectievelijk -451 ng/l (95%BI -581 tot -298), -6,8 ng/l (95%BI -8,5 tot -4,3), - 10,8 g/m2 (95%BI -16,1 tot -5,5) en -2,6 (95%BI -4,6 tot -0,7).

Veiligheid

• Er waren geen sterfgevallen, MI of beroertes tijdens de studie
• 2 patiënten in de cross-overgroep en 7 patiënten in de oorspronkelijke mavacamtengroep moesten tijdelijk stoppen met het geneesmiddel vanwege een verlaging van de LVEF tot <50% en >30%. Alle patiënten die de behandeling tijdelijk moesten staken, konden de behandeling hervatten met een lagere dosis.
• 1 patiënt in de cross-overgroep moest de behandeling permanent stopzetten vanwege de ontwikkeling van atriumfibrilleren met gelijktijdige verlaging van de LVEF, die herstelde na stopzetting van het mavacamten.

Conclusie

Bij patiënten met zeer symptomatische obstructieve HCM die werden verwezen voor SRT, verminderde mavacamten de behoefte aan SRT na 32 weken met aanhoudende verbeteringen in LVOT-gradiënten, kwaliteit van leven zoals gemeten door KCCQ-CSS, NT-proBNP, troponine I en LV-massa-index en E/e'-ratio. Vergelijkbare verbeteringen werden gezien bij patiënten die na 16 weken overgingen van placebo naar mavacamten. Mavacamten werd over het algemeen goed verdragen.

-Onze berichtgeving is gebaseerd op de informatie die beschikbaar is gesteld tijdens de AHA Scientific Sessions 2022-

De resultaten van deze studie weren tegelijkertijd gepubliceerd in Circulation.