Aanhoudende LDL-c-verlaging met PCSK9 siRNA tot 4 jaar

Long-term efficacy and safety of inclisiran in patients with high cardiovascular risk and elevated low-density lipoprotein cholesterol (ORION-3): Results from the 4-year open-label extension of the ORION-1 trial

Gepresenteerd op AHA Scientific Sessions 2022 door: Prof. Kausik Ray - Londen, VK

Introduction and methods

Inclisiran is een siRNA-therapie die de translatie van PCSK9-mRNA in hepatocyten remt, wat leidt tot verlaging van de circulerende PCSK9-niveaus. Drie grote fase 3-studies met inclisiran hebben eerder aangetoond dat een doseringsinterval van dag 1, 90 en vervolgens om de 6 maanden gedurende 18 maanden de placebo-gecorrigeerde LDL-c-niveaus met 52% verminderde. Het is echter onbekend of tweemaal per jaar doseren van inclisiran resulteert in een aanhoudende verlaging van LDL-c na 18 maanden, en of herhaalde blootstelling aan een op siRNA-gebaseerde aanpak door inclisiran extra veiligheidsrisico's met zich meebrengt.

Het doel van de ORION-3-studie was om de werkzaamheid en veiligheid van inclisiran tweemaal per jaar gedurende 4 jaar te beoordelen bij patiënten met een hoog CV-risico en een verhoogd LDL-c (ondanks maximaal getolereerde LLT).

De studiepopulatie was de populatie van patiënten die de ORION-1-studie voltooiden. Patiënten ≥18 jaar met vastgestelde ASCVD of vergelijkbaar ASCVD-risico (hoog-risico primaire preventie). 317 Patiënten die in ORION-1 inclisiran hadden gebruikt (enkele of dubbele dosis) werden uitgenodigd deel te nemen aan de open-label verlengingsstudie; 290 patiënten werden geincludeerd. De 127 patiënten in de ORION-1-studie die niet aan inclisiran waren blootgesteld, werden uitgenodigd deel te nemen, eerst in de ‘switching’-arm -evolocumab om de 2 weken gedurende 1 jaar- en vervolgens op 2 manieren over te gaan naar de inclisiran-arm - hetzij sequentieel, waarbij de laatste dosis evolocumab 24 dagen eerder werd toegediend, hetzij op hetzelfde tijdstip op dag 360; in totaal werden 92 patiënten geincludeer.

Het primaire eindpunt was de procentuele verandering in LDL-c vanaf baseline van ORION-1 tot dag 210 van ORION-3 voor de arm die alleen inclisiran had gekregen.

Belangrijkste resultaten

Effectiviteitsuitkomsten

• De gemiddelde procentuele LDL-c-reductie in de inclisiran-arm op dag 210 was 47,5% (95%BI: 44,3 tot 50,7, P<0,0001). In jaar 2, 3 en 4 was de gemiddelde procentuele LDL-c-reductie respectievelijk 44,5%, 49,4% en 45,4%, wat resulteerde in een gemiddelde procentuele reductie in de tijd van 44,2% met ~8 injecties inclisiran.
• De gemiddelde procentuele verandering in PCSK9-niveaus ten opzichte van de ORION-1-baseline varieerde van -62,2% tot -77,8%.
• 79,2% van de patiënten bereikte LDL-c-spiegels <70 mg/dL.
• Bovendien werden non-HDL-c- en apoB-niveaus verlaagd, met piekdalingen van respectievelijk 42% en 37%.

Verkennende analyses

• In de ‘switching’-arm was de tijdsgemiddelde verlaging van LDL-c vanaf de baseline in ORION-3 na switchen op inclisiran tot dag 1440 (4 jaar) 45,3%.

Veiligheidsuitkomsten

• Er waren geen nieuwe verrassende veiligheidsuitkomsten; de meest voorkomende bijwerkingen op behandeling waren reacties op de plek van injecties.

Conclusie

Gedurende 4 jaar resulteerde tweemaal per jaar doseren van inclisiran in effectieve en aanhoudende verlagingen van LDL-c van 44,2% ten opzichte van de ORION-1 baseline.

Prof. Ray concludeerde dat deze studie suggereert dat de op siRNA-gebaseerde therapie van inclisiran met een tweejaarlijks doseringsschema een gunstig veiligheids- en werkzaamheidsprofiel heeft voor de langetermijnregulatie van LDL-c-niveaus.

-Onze rapportage is gebaseerd op de informatie die is verstrekt tijdens de AHA Scientific Sessions 2022.-

De resultaten van deze studie zijn gepubliceerd in Lancet Diabetes Endocrinol.