Icosapent-ethyl heeft minimaal effect op 7 atherosclerotische biomarkers
Effects of Randomized Treatment With Icosapent Ethyl and a Mineral Oil Comparator on Interleukin-1β, Interleukin-6, C-Reactive Protein, Oxidized Low-Density Lipoprotein Cholesterol, Homocysteine, Lipoprotein(a), and Lipoprotein-Associated Phospholipase A2: A REDUCE-IT Biomarker Substudy
Literatuur - Ridker PM, Rifai N, MacFadyen J, et al. - Circulation. 2022 Aug 2;146(5):372-379. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.059410Introductie en methoden
Achtergrond/
In de eerdere studie REDUCE-IT (Reduction of Cardiovascular Events With Icosapent Ethyl-Intervention Trial) leidde behandeling met icosapent-ethyl tot een relatieve risicovermindering van eerste MACE van 25% en een reductie in totale ischemische events van 30% vergeleken met minerale olie bij patiënten met verhoogde triglyceridenwaarden [1,2]. Het is echter niet duidelijk welke mechanismen aan deze klinische gunstige effecten ten grondslag liggen. Mogelijk remt icosapent-ethyl de interleukine (IL)-1β/IL-6/CRP-route (die belangrijk is voor de ontwikkeling van atherosclerose [3-5]) of heeft het gunstige effecten op biomarkers zoals geoxideerd LDL-c (oxLDL-c), homocysteïne, Lp(a) en Lp-geassocieerd fosfolipase A2 (Lp-PLA2) [6-8].
Doel van de studie
De auteurs probeerden deze mogelijke mechanismen te onderzoeken door de concentraties te meten van verschillende biomarkers die onderdeel zijn van trajecten waarvan bekend is dat ze geassocieerd zijn met atherosclerotische ziekte, bij patiënten met verhoogde triglyceridenwaarden tijdens de REDUCE-IT-studie.
/Methoden//
In de multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde REDUCE-IT-studie werden 8179 patiënten met een vastgestelde atherosclerotische ziekte (of DM plus ≥1 bijkomende HVZ-risicofactor) die met een statine werden behandeld en die verhoogde triglyceridenwaarden (135-499 mg/dl) hadden, gerandomiseerd naar icosapent-ethyl of minerale olie van farmaceutische kwaliteit, beide 2 g tweemaal daags. De mediane follow-upduur was 4,9 jaar (maximum: 6,2 jaar).
Voor deze biomarkersubstudie van de REDUCE-IT-studie werden 8175 proefpatiënten geïncludeerd met serummonsters bij aanvang van de studie, na 12 maanden, na 24 maanden en bij het laatste studiebezoek. Veranderingen in de waarden van IL-1β, IL-6, hs-CRP, oxLDL-c, homocysteïne, Lp(a) en Lp-PLA2 tussen baseline en de 1 van de 3 latere tijdstippen werden beoordeeld.
Belangrijkste resultaten
- Hoewel de mediane concentraties van elke biomarker op baseline vergelijkbaar waren in de 2 behandelgroepen, namen deze toe in de groep die minerale olie kreeg.
- Na 12 maanden was de mediane procentuele stijging ten opzichte van de baselinewaarde 1,5% voor homocysteïne, 2,2% voor Lp(a), 10,9% voor oxLDL-c, 16,2% voor IL-6, 18,5% voor Lp-PLA2, 21,9% voor hs-CRP en 28,9% voor IL-1β in de groep die minerale olie kreeg (alle P<0,0001). Vergelijkbare veranderingen werden waargenomen na 24 maanden.
- Daarentegen waren er in de icosapent-ethylgroep weinig tot geen veranderingen in de 7 biomarkers tussen baseline en 12 of 24 maanden. Zo was de mediane procentuele verandering van baseline tot 12 maanden 0,4% voor homocysteïne, 0,0% voor Lp(a), 2,9% voor oxLDL-c, -2,6% voor IL-6, -3,5% voor Lp-PLA2, -12,4% voor hs-CRP en 0,0% voor IL-1β (alle P≤0,005).
- Bij het laatste studiebezoek waren de verschillen tussen de behandelgroepen daarom grotendeels toe te schrijven aan stijgingen in de minerale-oliegroep. De mediane procentuele veranderingen tussen de 2 groepen waren: 2,4% voor Lp(a), 3,0% voor homocysteïne, 4,2% voor oxLDL-c, 19,8% voor IL-6, 26,2% voor Lp-PLA2, 38,5% voor hs-CRP en 48,7% voor IL-1β (alle P≤0,007).
- Deze bevindingen kwamen overeen met de eerdere REDUCE-IT-resultaten. Na 12 maanden was bijvoorbeeld de mediane procentuele verandering in LDL-c -1,2% in de icosapent-ethylgroep en 10,9% in de minerale-oliegroep (P<0,0001), terwijl de mediane procentuele verandering in triglyceriden respectievelijk -18,3% en 2,2% was (P<0,0001).
- Wanneer gekeken werd naar associaties tussen veranderingen in LDL-c, triglyceriden en biomarkers in de tijd, werden in de icosapent-ethylgroep en minerale-oliegroep matig positieve paarsgewijze correlaties (Spearman-r=0,32-0,53; alle P<0,001) gevonden tussen de verandering in hs-CRP en die in IL-6, de veranderingen in Lp-PLA2 en oxLDL-c, de veranderingen in LDL-c en Lp-PLA2 en de veranderingen in LDL-c en oxLDL-c, met vergelijkbare effectgroottes in beide groepen.
Conclusie
Bij patiënten met verhoogde triglyceridenwaarden die een statine gebruiken als primaire of secundaire preventie, had de inname van icosapent-ethyl 4 g per dag gedurende enkele jaren weinig tot geen effect op de serumwaarden van 7 biomarkers die geassocieerd zijn met atherosclerotische ziekte (IL-1β, IL-6, hs-CRP, oxLDL-c, homocysteïne, Lp(a) en Lp-PLA2), terwijl deze waarden stegen bij degenen die in plaats daarvan dezelfde hoeveelheid minerale olie kregen.
Het is niet duidelijk waarom de biomarkerwaarden verhoogd waren in de minerale-oliegroep. Eerder toonde de STRENGTH-studie neutrale effecten van behandeling met eicosapentaeenzuur plus docosahexaeenzuur bij statinebehandelde patiënten met een hoog HVZ-risico die verhoogde triglyceridenwaarden en lage HDL-c-waarden hadden [9,10]. Dit leidde tot controverse over het gebruik van minerale olie als vergelijkingsmiddel in de REDUCE-IT-studie [11-13]. De auteurs van de huidige biomarkersubstudie stellen dat “het door de kernopzet van REDUCE-IT niet mogelijk is om op overtuigende wijze vast te stellen of eventuele nadelige effecten die gerelateerd waren aan het gebruik van minerale olie als vergelijkingsmiddel, de klinische resultaten mogelijk hebben beïnvloed”.
Deel deze pagina met collega's en vrienden: