Mogelijk gunstige CV-effecten van PCSK9 siRNA bij hoogrisicopatiënten met verhoogd LDL-c

Introductie en methoden

Achtergrond

Inclisiran is een klein interfererend ribonucleïnezuur (‘small interfering ribonucleic acid’, siRNA) dat in de lever de translatie van PCSK9-‘messenger’-RNA tot PCSK9 voorkomt, waardoor de LDL-c-concentratie in het bloed afneemt [1]. In 3 placebogecontroleerde, dubbelblinde, gerandomiseerde fase 3-studies (ORION-9, -10 en -11) is de werkzaamheid en veiligheid van inclisiran onderzocht bij hoogrisicopatiënten met een verhoogde LDL-c-concentratie die maximale statinetherapie kregen [2,3]. Uit een eerdere gepoolde analyse van deze trials blijkt dat tweemaal per jaar een subcutane behandeling met inclisiran – in vergelijking met placebo – de LDL-c-concentratie verlaagt [4]. Het is echter niet duidelijk of inclisiran ook het risico op cardiovasculaire events reduceert.

Doel van de studie

Terwijl toegewijde CV-uitkomstentrials momenteel gaande zijn, was het doel van deze gepoolde analyse van individuele patiëntgegevens uit ORION-9, -10 en -11 om vroege inzichten te geven in de potentie van inclisiran en om te onderzoeken of bij hoogrisicopatiënten met een verhoogde LDL-c-concentratie behandeling met inclisiran resulteert in een lager risico op cardiovasculaire events, vergeleken met placebo.

Methoden

De onderzoekers verrichtten een gepoolde analyse van individuele patiëntgegevens uit 3 placebogecontroleerde, dubbelblinde, gerandomiseerde fase 3-studies, waarin de werkzaamheid en veiligheid van inclisiran werd onderzocht bij patiënten met HeFH (ORION-9), ASCVD (ORION-10 en ORION-11) of een ASCVD-risico-equivalent (ORION-11). Deelnemers werden gerandomiseerd (1:1) naar een subcutane injectie met 284 mg inclisiran of placebo op dag 1 en dag 90, en daarna elke 6 maanden gedurende 18 maanden. Deelnemers waren ≥18 jaar en hadden een verhoogde LDL-c-concentratie, ondanks dat ze maximale statinetherapie kregen met of zonder andere lipidenverlagende middelen, zoals ezetimibe.

Uitkomstmaten

De onderzoekers waren geïnteresseerd in de gemiddelde placebo-gecorrigeerde procentuele en absolute verandering in LDL-c-concentratie vanaf baseline tot dag 90 en dag 540; deze uitkomsten van werkzaamheid werden onderzocht in de ‘intention-to-treat’-populatie (n=3660). De vooraf gespecificeerde verkennende uitkomstmaat was het risico op MACE (samengesteld uit cardiovasculaire sterfte, hartstilstand, niet-fataal myocardinfarct, en fatale en niet-fatale beroerte), waarbij de events waren gerapporteerd als nadelige events. Relevante nadelige events werden geïdentificeerd met behulp van de gebruikelijke nomenclatuur (MedDRA). Deze uitkomst werd onderzocht in de veiligheidspopulatie (n=3655), net als 2 uitkomstmaten die niet vooraf gespecificeerd waren: fataal en niet-fataal myocardinfarct, en fatale en niet-fatale beroerte.

Belangrijkste resultaten

LDL-c-niveaus

• Na 90 dagen resulteerde behandeling met inclisiran in een gemiddelde placebo-gecorrigeerde procentuele en absolute verandering in LDL-c-concentratie van respectievelijk -50,6% (95%BI: -52,3 tot -49,0) en -1,37 mmol/l (95%BI: -1,42 tot -1,33; beide P<0,0001).
• Na 540 dagen resulteerde behandeling met inclisiran in een gemiddelde placebo-gecorrigeerde procentuele en absolute verandering in LDL-c-concentratie van respectievelijk -51,4% (95%BI: -53,4 tot -49,9) en -1,38 mmol/l (95%BI: -1,44 tot -1,33; beide P<0,0001).

Cardiovasculaire events

• Bij 131 (7,1%) patiënten in de inclisirangroep trad een MACE op, vergeleken met 172 (9,4%) patiënten in de placebogroep (OR: 0,74; 95%BI: 0,58-0,94).
• De frequentie van een fataal en niet-fataal myocardinfarct (1,8 vs. 2,3%; OR: 0,80; 95%BI: 0,50-1,27) en een fatale en niet-fatale beroerte (0,7 vs. 0,8%; OR: 0,86; 95%BI: 0,41-1,81) verschilde niet statistisch significant tussen de inclisiran- en placebogroep.

Overige veiligheidsparameters

• Inclisiran werd over het algemeen goed verdragen, maar klinisch relevante reacties op de injectieplaats kwamen vaker voor in de inclisirangroep dan in de placebogroep (5 vs. 0,7%; risicoratio: 7,54; 95%BI: 4,14-13,71); geen van deze reacties was ernstig of persisterend.
• Ook waren er meer patiënten met lichte tot matige bronchitis in de inclisirangroep dan in de placebogroep (4,3 vs. 2,7%; risicoratio: 1,55; 95%BI: 1,09-2,20).

Conclusie

Referenties

Vind dit artikel online op Eur Heart J.