Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

Mogelijk gunstige CV-effecten van PCSK9 siRNA bij hoogrisicopatiënten met verhoogd LDL-c

Inclisiran and cardiovascular events: a patient-level analysis of phase III trials

Literatuur - Ray KK, Raal FJ, Kallend DG, et al.; ORION Phase III investigators. - Eur Heart J. 2022 Nov 4:ehac594. doi: 10.1093/eurheartj/ehac594.

Introductie en methoden

Achtergrond

Inclisiran is een klein interfererend ribonucleïnezuur (‘small interfering ribonucleic acid’, siRNA) dat in de lever de translatie van PCSK9-‘messenger’-RNA tot PCSK9 voorkomt, waardoor de LDL-c-concentratie in het bloed afneemt [1]. In 3 placebogecontroleerde, dubbelblinde, gerandomiseerde fase 3-studies (ORION-9, -10 en -11) is de werkzaamheid en veiligheid van inclisiran onderzocht bij hoogrisicopatiënten met een verhoogde LDL-c-concentratie die maximale statinetherapie kregen [2,3]. Uit een eerdere gepoolde analyse van deze trials blijkt dat tweemaal per jaar een subcutane behandeling met inclisiran – in vergelijking met placebo – de LDL-c-concentratie verlaagt [4]. Het is echter niet duidelijk of inclisiran ook het risico op cardiovasculaire events reduceert.

Doel van de studie

Terwijl toegewijde CV-uitkomstentrials momenteel gaande zijn, was het doel van deze gepoolde analyse van individuele patiëntgegevens uit ORION-9, -10 en -11 om vroege inzichten te geven in de potentie van inclisiran en om te onderzoeken of bij hoogrisicopatiënten met een verhoogde LDL-c-concentratie behandeling met inclisiran resulteert in een lager risico op cardiovasculaire events, vergeleken met placebo.

Methoden

De onderzoekers verrichtten een gepoolde analyse van individuele patiëntgegevens uit 3 placebogecontroleerde, dubbelblinde, gerandomiseerde fase 3-studies, waarin de werkzaamheid en veiligheid van inclisiran werd onderzocht bij patiënten met HeFH (ORION-9), ASCVD (ORION-10 en ORION-11) of een ASCVD-risico-equivalent (ORION-11). Deelnemers werden gerandomiseerd (1:1) naar een subcutane injectie met 284 mg inclisiran of placebo op dag 1 en dag 90, en daarna elke 6 maanden gedurende 18 maanden. Deelnemers waren ≥18 jaar en hadden een verhoogde LDL-c-concentratie, ondanks dat ze maximale statinetherapie kregen met of zonder andere lipidenverlagende middelen, zoals ezetimibe.

Uitkomstmaten

De onderzoekers waren geïnteresseerd in de gemiddelde placebo-gecorrigeerde procentuele en absolute verandering in LDL-c-concentratie vanaf baseline tot dag 90 en dag 540; deze uitkomsten van werkzaamheid werden onderzocht in de ‘intention-to-treat’-populatie (n=3660). De vooraf gespecificeerde verkennende uitkomstmaat was het risico op MACE (samengesteld uit cardiovasculaire sterfte, hartstilstand, niet-fataal myocardinfarct, en fatale en niet-fatale beroerte), waarbij de events waren gerapporteerd als nadelige events. Relevante nadelige events werden geïdentificeerd met behulp van de gebruikelijke nomenclatuur (MedDRA). Deze uitkomst werd onderzocht in de veiligheidspopulatie (n=3655), net als 2 uitkomstmaten die niet vooraf gespecificeerd waren: fataal en niet-fataal myocardinfarct, en fatale en niet-fatale beroerte.

Belangrijkste resultaten

LDL-c-niveaus

Cardiovasculaire events

Overige veiligheidsparameters

Conclusie

Deze gepoolde analyse van individuele patiëntgegevens uit ORION-9, -10 en -11 laat zien dat bij hoogrisicopatiënten met een verhoogde LDL-c-concentratie tweemaal per jaar een subcutane behandeling met inclisiran – in vergelijking met placebo – niet alleen de LDL-c-concentratie langdurig verlaagt, maar mogelijk ook het risico op cardiovasculaire events reduceert. Reacties op de injectieplaats en bronchitis kwamen vaker voor in de inclisirangroep dan in de placebogroep.

Referenties

Toon referenties

Vind dit artikel online op Eur Heart J.

Deel deze pagina met collega's en vrienden: